气管切开患者的肉毒杆菌毒素和唾液管理

一项随机安慰剂对照试验，旨在探讨肉毒杆菌毒素注射液在减少气管切开患者口腔分泌物和气管抽吸频率方面的有效性。

协议编号：第 5 版，2009 年 7 月 20 日

HCA 参考：CTO/09/032

EudraCT 参考：2009-011204-27

本协议描述了肉毒杆菌毒素和唾液管理研究，并提供了有关进入参与者的程序的信息。 起草时非常谨慎，但可能需要更正或修正。 这些将分发给研究中的研究人员。 与本研究相关的问题应首先提交给首席研究员。 本研究将遵守 NHS 健康和社会保健研究治理框架（第 2 版）中概述的原则。 它将根据协议、数据保护法和其他适当的监管要求进行

缩写表

AE 不良事件 AR 不良反应 CTA 临床试验授权 CTO 临床试验办公室 CRF 病例报告表 CRGO 临床研究治理办公室 MHRA 药品和保健监管机构 REC 研究伦理委员会 SAE 严重不良事件 SUSAR 疑似意外严重不良反应

关键词肉毒杆菌毒素，唾液，气管切开管，气管抽吸。

研究总结

标题 一项随机安慰剂对照试验，旨在探讨肉毒杆菌毒素注射液在减少气管切开患者口腔分泌物和气管抽吸频率方面的有效性。

设计 随机对照单盲实验设计 目的 本研究的目的是确定超声引导下将肉毒杆菌毒素注射到气管切开管患者的唾液腺（腮腺和下颌下腺）中是否有助于原位减少口腔分泌物。

结果测量 唾液产生量/气管抽吸频率/问卷调查。

人口 位于伦敦的惠灵顿医院的住院患者将被邀请参加这项研究。 参与者将从一系列病房招募，包括重症监护病房 (ITU)、急症病房和康复病房。 所有参与者都将在原位进行气管切开术，并呼吸室内空气，无需任何机械通气。 参与者将接受气管抽吸，以协助清除唾液以保持呼吸道畅通。

为期两年的研究共招募 40 名参与者。

每个参与者都没有以下病史：（a）吞咽障碍； (b) 中风； (c) 心肌梗塞； (d) 头部或颈部手术； (e) 呼吸道疾病； (f) 急性或进行性神经系统疾病； (g) 可能影响吞咽的结构异常和 (h) 需要药物治疗的可能影响吞咽的其他医疗状况。

资格 18 岁以上的成年人

治疗 使用超声引导将肉毒杆菌毒素注射到两对唾液腺（腮腺和下颌下腺）中 持续时间 每位参与者在两年期间/六周内收集数据

1. 介绍

   1.1 背景

   这项随机安慰剂对照试验将探讨向气管切开患者的唾液腺注射肉毒杆菌毒素是否能有效减少口腔分泌物和气管抽吸频率。 唾液过多的管理范围从保守的，如姿势改变和生物反馈到更积极的，如药物、手术和放射干预。 研究表明，使用格隆溴铵和东莨菪碱等药物可有效减少流口水，但会产生许多不良副作用，例如过度口干、便秘、尿潴留、出汗减少和皮肤潮红 1-3。 最近的研究表明，口腔内手术治疗流涎的长期疗效微乎其微，超过三分之二的患者在手术后复发，导致药物或进一步的手术干预 4。对比研究使用放疗在治疗流涎方面，已经显示出初步令人满意的反应，成功率高达 80%，尽管有一些副作用的报道，包括参与者的口腔念珠菌病和轻度皮肤反应 5

   许多研究调查了帕金森氏病患者和脑瘫儿童流涎（流口水或流涎过多）的治疗方法，使用向唾液腺注射肉毒杆菌毒素 6-8。 几项研究报告了超声引导注射与直接“盲”注射到唾液腺或腺体 6 9-11 的使用和疗效，得出结论认为盲注射与超声引导注射一样有效，当仅注射到唾液腺时腮腺。 然而，当注射到腮腺和下颌下腺时，使用引导注射以及治疗流涎是一种安全有效的技术 11 12。然而，迄今为止，肉毒杆菌毒素还没有应用于接受气管切开术的患者-原位和由于唾液过多和/或相关的吞咽困难而需要定期气管抽吸的人。 这种知识的缺乏可能是相关的，因为气道抽吸与临床上显着的并发症有关，例如缺氧微肺不张（肺泡损伤）、喉痉挛和气管壁损伤 13。 Hooper 建议，气管切开管的存在可能会引起刺激，从而导致痰的产生增加 14。

   患者报告有疼痛、压力、挤压、窒息和作呕的感觉，而在技能从业者手中，抽吸可能只是一种不适 15。

   此外，一项调查在急性病房和高依赖病房内进行气管抽吸的知识和能力的研究得出结论，许多工作人员不了解推荐的做法，并且一些人表现出潜在的不安全做法 16。

   1.2 当前研究的基本原理

   如果超声引导下腮腺和下颌下唾液腺注射肉毒杆菌毒素可有效减少口腔唾液量并随后减少气管抽吸的需要，这最终可以使气管抽吸变得不必要，减少时间拔管并使通过喉部的气流正常化。 这反过来可能使吞咽生理正常化，最终结果是移除气管造口管。

   唾液分泌物的减少也可能显着降低吸入性肺炎的可能性，这可能对住院时间产生积极影响，并降低医疗保健成本。

   鉴于安全有效地实施气管抽吸需要广泛的临床能力，任何药理诱导的益处都可以减少继发性并发症的发生率以及相关医疗事故诉讼的可能性。

   目前的研究还将有助于制定该患者人群唾液管理指南。

2. 学习目标

   确定肉毒杆菌毒素是否能有效减少气管切开患者的口腔分泌物。

   确定肉毒杆菌毒素是否能有效减少气管切开患者的气管抽吸频率。

   调查患者对口腔/气管分泌物管理的自我认知

   护理人员对口腔分泌物量和气管吸痰频率的认知调查

3. 学习规划

   该设计将是一项随机、安慰剂对照的单盲实验研究。 符合条件的患者将被随机分配接受积极治疗或安慰剂。 随机化将通过将连续符合条件的患者与通过计算机化程序生成的随机数列表进行匹配，分配给任一组来进行。

   每个参与者将被招募总共为期六周的时间。 治疗（将肉毒杆菌毒素注射到唾液腺中）将在进行初始基线测量后一周后进行。 将在注射后一周、两周和四个星期对每位参与者进行随访。 言语和语言治疗师还将在整个研究过程中继续对患者进行检查。

   3.1 研究结果测量

   主要结果指标

   确定肉毒杆菌毒素在减少口腔分泌物方面是否比安慰剂更有效，在一周、两周和四个星期的随访中以毫克为单位进行测量。

   次要结果测量

   确定治疗组和安慰剂对照组在 12 小时内进行气管抽吸的频率是否存在差异，这是通过在一周、两周和四周随访时抽吸的分泌物量来衡量的.

   使用自我感知问卷调查患者自我感知的口腔分泌物量和所需气管抽吸频率的结果，将在一周、两周和四个星期的随访中完成。

   调查护理人员对个别患者口腔分泌物量和气管吸痰频率的认知，采用问卷调查的方式，在一周、两周和四周的随访中完成。

4. 参与者入口

   4.1 随机化前评估

   所有参与者都将由他们的主要顾问转介到言语和语言治疗部门，以评估他们的气管切开术、沟通和/或吞咽。

   言语和语言治疗师将使用临床床边评估 (CBE) 对患者进行评估，以确定他们是否能够安全地吞咽自己的唾液或需要气管抽吸以帮助清除掉入气道的分泌物。

   4.2 纳入标准

   患者必须满足以下所有纳入标准才有资格参加研究；

   18岁以上的男性或女性参与者

   有原位气管切开管的参与者

   呼吸室内空气而无需任何机械通气的参与者

   需要气管抽吸以保持气道通畅的参与者

   4.3 排除标准

   具有以下任何排除标准的患者将不被纳入研究；

   使用肉毒杆菌毒素的禁忌症

   接受可能与肉毒杆菌毒素发生反应的药物，例如氨基糖苷类药物（例如庆大霉素）、抗胆碱酯酶药物（例如新斯的明）、林可酰胺类药物（例如克林霉素）、镁、神经肌肉阻滞剂（例如阿曲库铵）、多粘菌素或奎尼丁，因为存在风险毒性作用可能会增加

   接受抗凝药物（例如华法林）

   准妈妈们

   以前的历史;

   吞咽障碍 中风 心肌梗塞 心脏病 头颈手术 急性或进行性神经系统疾病 可能影响吞咽的结构异常

   4.4 退出标准

   患者将能够随时退出研究，并将继续根据需要接受治疗干预/治疗。 由于以下任何原因，受试者可能会退出研究；

   个人原因：如知情同意书所述，受试者可随时退出研究

   受试者撤回同意

   研究者的临床判断：受试者可能会退出研究，如果研究者认为继续研究不符合受试者的最佳利益

   失访

   如果患者退出研究并撤回对未来信息披露的同意，则不会进行进一步的评估，也不会收集额外的数据。 调查员将保留并继续使用在撤回同意之前收集的任何数据。

   由于不良事件引起的退出应与由于患者认为缺乏治疗反应或任何其他退出原因引起的退出区分开来，并记录在适当的不良事件病例报告表中。

   如果患者因严重不良事件退出，将根据第 7 节药物警戒中定义的报告要求报告严重不良事件。

5. 随机化和登记程序

   5.1 随机化或注册实践

   从将参加研究的 40 名参与者中，20 名将随机分配到治疗组，另外 20 名将随机分配到安慰剂对照组。

   使用计算机化随机生成器 (www.Randomization.com)，所有参与者将被随机分配到治疗组或安慰剂对照组。 此过程将由 CTO 管理员协调，CTO 管理员将建议首席研究员将连续参与者分配给哪些组。

   5.2 揭盲

   所有参与者和护理人员都不知道每个参与者被分配到哪个组。 如果患者在研究期间身体不适或出现 SAE，治疗会影响未来的管理，将进行揭盲，并且将告知参与参与者护理的所有各方参与者被分配到哪个组，以及告知患者及其护理人员。

6. 治疗

   顾问神经生理学家 V P Misra 博士将负责为研究治疗组内接受肉毒杆菌毒素的患者开研究药物处方。

   6.1 治疗臂

   给定的剂量如下：

   A 型肉毒杆菌毒素（Dysport，Ipsen Ltd，Slough，Berkshire）将用 1.0ml 氯化钠注射液 B.P. 重构。 (0.9%) 产生每毫升 Dysport 含有 500 单位的溶液。

   每个腮腺唾液腺将注射 75MU 的 A 型肉毒杆菌毒素（Dysport，Ipsen Ltd，Slough，Berkshire），总共 0.15mls，其中 0.09mls 进入腺体，另外 0.06mls 进入腺体上方的相邻部分咬肌，如 Pal 17 所述，使用 1 毫升注射器和 30 号针头。

   每个下颌下唾液腺将注射 15MU 肉毒杆菌毒素 A（Dysport，Ipsen Ltd，Slough，Berkshire），使用 1ml 注射器和 30 号针头施用 0.03mls。

   每次注射都将使用飞利浦 iU22 超声系统在超声引导下进行，以标记每个腺体的位置。 该药物将从 Ipsen Ltd 获得，药物的资金申请将向 Ipsen Ltd 以及惠灵顿医院提出。

   安慰剂参与者将使用 1ml 注射器和 30 号针头在腮腺和下颌下唾液腺部位接受针刺，针头充满氯化钠 (0.9%)，使用超声引导标记这些部位。

   6.2 与其他药物的相互作用

   根据益普生有限公司产品特性总结，影响神经肌肉传递的药物，如氨基糖苷类抗生素，应慎用。 其他可能与肉毒杆菌毒素相互作用的药物是抗胆碱酯酶药物（例如，新斯的明）、林可酰胺（例如，克林霉素）、镁、神经肌肉阻滞剂（例如，阿曲库铵）、多粘菌素或奎尼丁，因为可能会增加毒性作用的风险。

   6.3 分发和问责制

   在 2-8oC 的温度下储存时，A 型肉毒杆菌毒素的保质期为 15 个月。 在 2-8oC 的温度下重新配制后，该产品最多可储存 8 小时。 该药物将储存在惠灵顿医院药房部门，并在给药前由神经生理学顾问进行准备。 一旦使用，任何剩余的肉毒杆菌毒素将被稀释的次氯酸盐溶液灭活，然后根据医院未使用药物的处置政策进行处置；任何过期的药物小瓶也将用稀释的次氯酸盐灭活，并使用医院关于药物/药物处置的实践政策进行处置。

7. 药物警戒

   7.1 定义

   不良事件 (AE)：

   服用药品的患者或临床试验对象发生的任何不良医疗事件，不一定与该治疗有因果关系。 因此，AE 可以是与使用研究性医药产品 (IMP) 暂时相关的任何不利和意外体征（包括异常实验室发现）、症状或疾病，无论是否被认为与 IMP 相关。

   不良反应（AR）：

   对 IMP 的所有不良反应和意外反应都与给药的任何剂量有关。 由报告研究者或申办者判断为与药品具有合理因果关系的所有 AE 都属于不良反应。 表达合理的因果关系意味着一般传达有证据或论据表明因果关系。

   意外不良反应：一种 AR，其性质或严重程度与适用的产品信息不一致（例如 未经批准的研究产品的研究者手册或授权产品的产品特性摘要 (SmPC)）。 当不良反应的结果与适用的产品信息不一致时，应将此不良反应视为意外。 SmPC 中记录的以比预期更严重的形式发生的副作用也被认为是意外的。

   严重不良事件 (SAE) 或严重不良反应：

   任何剂量导致死亡的任何不良医学事件或影响

   危及生命——指受试者在事件发生时有死亡风险的事件；它不是指假设如果更严重的话可能会导致死亡的事件

   需要住院，或延长现有住院患者的住院时间

   导致持续或严重的残疾或无行为能力

   是先天性异常或出生缺陷

   在确定 AE/AR 在其他情况下是否严重时，应进行医学判断。 不会立即危及生命或不会导致死亡或住院但可能危及受试者或可能需要干预以防止上述定义中列出的其他结果之一的重要 AE/AR 也应被视为严重。

   疑似意外严重不良反应 (SUSAR)：

   任何与 IMP 相关的意外且严重的疑似不良反应。

   7.2 因果关系

   由于本研究中使用的药物，本研究中发生的大多数不良事件和药物不良反应，无论是否严重，都将预期与治疗相关的毒性。 因果关系的分配应由负责照顾参与者的研究人员使用下表中的定义进行。

   如果对因果关系存在任何疑问，当地研究人员应通知研究协调中心，该中心将通知首席调查员。 在某些情况下，可能会要求制药公司和/或其他临床医生提供建议。

   如果调查者与其他人对因果关系的看法不一致，各方将讨论案件。 如果未达成协议，MHRA 将被告知两种观点。

   关系 描述 不相关 没有任何因果关系的证据 不太可能 几乎没有证据表明存在因果关系（例如事件没有在试验药物给药后的合理时间内发生）。 对事件有另一个合理的解释（例如参与者的临床状况、其他伴随治疗）。

   可能 有一些证据表明存在因果关系（例如，因为事件发生在试验药物给药后的合理时间内）。 然而，其他因素的影响可能促成了该事件（例如参与者的临床状况、其他伴随治疗）。

   可能 有证据表明存在因果关系，其他因素的影响不太可能。

   肯定有明确的证据表明存在因果关系，可以排除其他可能的影响因素。

   不可评估 没有足够或不完整的证据来对因果关系做出临床判断。

   7.3 报告程序

   将报告所有不良事件。 根据事件的性质，应遵循以下报告程序。 有关不良事件报告的任何问题都应首先向研究协调中心提出。 下面给出了流程图以帮助报告程序。

   7.3.1 非严重 AR/AE

   所有此类毒性，无论是否预期，都将记录在相关病例报告表的毒性部分，并在表格到期后一个月内发送至研究协调中心。

   7.3.2 严重的 AR / AE

   致命或危及生命的 SAE 和 SUSAR 将在当地站点获悉该事件的当天报告。 SAE 表格要求提供事件的性质、发作日期、严重程度、给予的纠正疗法、结果和因果关系（即 不相关的、不太可能的、可能的、可能的、肯定的）。 负责的研究者应签署事件的因果关系。 如果反应在报告时仍未解决，则应在 5 天内发送其他信息。

   严重不良事件

   应在 24 小时内填写 SAE 表格并传真至所有 SAE 的研究协调中心。 有关不良事件的详细信息，请参阅产品 SMPC，如果未包含在这些指南中，则任何不良反应都将报告给临床试验办公室

   SUSARs

   如果发生严重的、意外的和相关的不良事件，研究中心的工作人员应该：

   填写 SAE 病例报告表并立即（24 小时内，最好通过传真）、签名并注明日期的表格连同相关治疗表格和所有相关调查的匿名副本一起发送给研究协调中心。

   或者

   通过电话联系研究协调中心，然后在接下来的 24 小时内将完成的 SAE 表格发送到研究协调中心，如上所述。

   研究协调中心将根据以下时间表将研究期间发生的所有 SUSAR 通知 MHRA 和 REC；在通知后 7 天内死亡和危及生命，在 15 天内不危及生命。 所有研究人员都将被告知整个研究过程中发生的所有 SUSAR。

   当地研究人员应按照当地研究伦理委员会和/或研发办公室的要求报告任何 SUSAR 和/或 SAE。

   报告 SAE 和 SUSAR 的联系方式

   传真：020 7034 8402，请立即联系 Rasmi Pillai

   请将 SAE 表格发送至：

   拉斯米·皮莱伦敦哈雷街 79 号 W1G 8PZ

   电话：0207 034 8403（周一至周五 09:00 - 17:00）

8. 评估和跟进

   参与者将在干预后以一周、两周和四个星期的间隔继续接受随访，此后只要他们的气管切开管就位并继续受益于吞咽和/的言语和语言治疗的持续干预或沟通困难。 评估将侧重于从气管切开管断奶、安全吞咽的能力以及气管抽吸和口腔唾液量的记录。 还将评估患者/护理人员对唾液管理的看法。

   8.1 失访

   可能失访的患者将不包括他们的数据，并将由当地服务机构在当地进行随访。

   8.2 试验结束

   参与者将继续接受言语和语言治疗干预和持续评估，同时他们仍然在医院住院。 如果他们吞咽和管理自己的唾液，不需要任何气管抽吸，并且气管造口管被移除，他们将被从试验中移除。 试验结束日期将从纳入日期起六周。

9. 统计和数据分析

   已进行功效计算以确定样本量，该样本量基于先前使用 A 型肉毒杆菌毒素和流口水/过多唾液管理治疗的研究。

   一旦输入社会科学统计软件包 (SPSS)，将检查数据是否存在极值和转录错误。 数据分析将在数据库锁定后开始，这将在最后一次收集患者数据和解决所有未完成的数据查询后四到六周发生。 将使用多元回归分析数据。

   数据和所有适当的文件将在研究完成后至少保存 5 年，包括随访期。

10. 监控

    10.1 风险评估

    这项研究被认为是低风险的，因为这种药物剂量已被证明是治疗唾液过多（流涎）的帕金森病患者的一种安全有效的方法。

    10.2 在研究协调中心的监测

    在研究进行期间，HCA 的 CTO 将对研究者现场进行定期监测访问，以确保协议和 GCP 得到遵守。 监督员可能会审查源文件以确认 CRF 上记录的数据是准确的。 研究者和机构将允许 HCA 的 CTO 和适当的监管机构直接访问源文件以执行此验证。

    研究中心可能会接受 HCA 的 CTO 执行的质量保证审计。

    重要的是，调查员及其相关人员在监督访问和审计或检查期间都在场，并且有足够的时间用于该过程。

11. 监管问题

    11.1号召性用语

    这项研究是根据英国主管当局颁发的临床试验授权进行的；药品和保健品监管机构 (MHRA)； EudraCT No. 2009-011204-2742

    11.2 伦理批准

    该方案将提交给伦理委员会 (EC)，并在研究开始前获得其批准。 研究人员将通知 EC 随后的方案修订和研究期间发生的任何严重不良事件。

    11.3 同意

    研究者或委派的医生必须告知患者关于 IMP 的背景和目前的知识，特别参考已知的活性和药物不良反应。 调查人员还必须确保提出以下几点：

    必须向患者提供与 EC 使用和批准的协议版本一致的患者信息表和知情同意书。

    在患者进入研究之前，必须使用上述知情同意书（根据 HCA SOP RD.CTS.UK.001）获得患者的书面同意。 患者将保留一份已签署的知情同意书副本，原件将归档在试验主文件中。

    患者可以在研究之前或期间的任何时间拒绝治疗。 拒绝参与不会受到处罚或患者有权获得的福利损失。

    必须解释与谁联系以获得有关研究和研究受试者权利的相关问题的答案，以及在受试者受到与研究相关的伤害时与谁联系。

    所有参与者都可以随时退出方案治疗，无需说明原因，也不会影响进一步治疗。

    11.4 保密

    注册过程需要参与者的身份数据。 研究协调中心将为参与研究的参与者保密，并根据数据保护法进行注册。

    11.5 赔偿

    HCA International Ltd. 持有适用于本研究的过失伤害保险政策。

    11.6 赞助商

    HCA International Ltd, The Clinical Trials Office 将作为这项研究的主要发起人。

    11.7 资金

    HCA国际有限公司

    11.8 审计和检查

    该研究可能会受到 HCA 国际的检查和审计。 作为卫生部认可的赞助商，HCA 在其职权范围内将确保遵守 GCP 和健康与社会保健研究治理框架（第 2 版）。 将根据 HCA SOP No RD.RG.UK.001 监控研究的研究治理合规性。

12. 学习管理

研究的日常管理将通过临床试验办公室进行协调。