Botulinumtoxin- und Speichelmanagement bei tracheotomierten Patienten

Eine randomisierte, Placebo-kontrollierte Studie zur Untersuchung der Wirksamkeit von Botulinumtoxin-Injektionen bei der Reduzierung oraler Sekrete und der Häufigkeit von trachealem Absaugen bei tracheotomierten Patienten.

Protokollnummer: Version 5, 20. Juli 2009

HCA-Referenz: CTO/09/032

EudraCT-Referenz: 2009-011204-27

Dieses Protokoll beschreibt die Studie zum Management von Botulinumtoxin und Speichel und enthält Informationen über die Verfahren zur Aufnahme von Teilnehmern. Bei der Erstellung wurde mit größter Sorgfalt vorgegangen, dennoch können Korrekturen oder Ergänzungen erforderlich sein. Diese werden an die Prüfärzte der Studie verteilt. Probleme im Zusammenhang mit dieser Studie sollten zunächst an den Chief Investigator weitergeleitet werden. Diese Studie wird sich an die Grundsätze halten, die im NHS Research Governance Framework for Health and Social Care (2. Auflage) dargelegt sind. Sie wird in Übereinstimmung mit dem Protokoll, dem Datenschutzgesetz und gegebenenfalls anderen behördlichen Anforderungen durchgeführt

ABKÜRZUNGSGLOSSAR

AE Adverse Event AR Adverse Reaction CTA Clinical Trials Authorization CTO Clinical Trials Office CRF Case Report Form CRGO Clinical Research Governance Office MHRA Medicines and Healthcare Regulatory Agency REC Research Ethics Committee SAE Serious Adverse Event SUSAR Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction

SCHLÜSSELWÖRTER Botulinumtoxin, Speichel, Trachealkanüle, Trachealabsaugung.

ZUSAMMENFASSUNG DER STUDIE

TITEL Eine randomisierte, Placebo-kontrollierte Studie zur Untersuchung der Wirksamkeit von Botulinumtoxin-Injektionen bei der Reduzierung oraler Sekrete und der Häufigkeit von trachealem Absaugen bei tracheotomierten Patienten.

DESIGN Randomisiertes, kontrolliertes, einfach verblindetes Versuchsdesign ZIELE Der Zweck dieser Studie ist es festzustellen, ob ultraschallgeführte Injektionen von Botulinumtoxin in die Speicheldrüsen (Ohrspeicheldrüse und Submandibulardrüse) von Patienten mit einer Trachealkanüle in situ die Reduktion unterstützen von Mundsekreten.

ERGEBNISMASSNAHMEN Menge der Speichelproduktion / Häufigkeit der trachealen Absaugung / Fragebögen.

POPULATION Stationäre Patienten des Wellington Hospital in London werden zur Teilnahme an der Studie eingeladen. Die Teilnehmer werden aus einer Reihe von Stationen rekrutiert, darunter die Intensivstation (ITU), Akutstationen und Rehabilitationsstationen. Alle Teilnehmer erhalten ein Tracheostoma in situ und atmen mit Raumluft, ohne dass eine mechanische Beatmung erforderlich ist. Die Teilnehmer erhalten eine Trachealabsaugung, um die Speichelentfernung zu unterstützen und die Atemwege frei zu halten.

Insgesamt 40 Teilnehmer werden über einen Zeitraum von zwei Jahren für die Studie rekrutiert.

Keiner der Teilnehmer hat folgendes in der Vorgeschichte: (a) Schluckstörungen; (b) Schlaganfall; (c) Myokardinfarkt; (d) Kopf- oder Halschirurgie; (e) Atemwegserkrankung; (f) akute oder fortschreitende neurologische Erkrankung; (g) strukturelle Anomalien, die das Schlucken beeinträchtigen könnten, und (h) andere Erkrankungen, die Medikamente erfordern, die das Schlucken beeinträchtigen könnten.

BERECHTIGUNG Erwachsene über 18 Jahre

BEHANDLUNG Injektion von Botulinumtoxin-Injektionen in beide Speicheldrüsenpaare (Ohrspeicheldrüse und Unterkieferspeicheldrüse) unter Ultraschallkontrolle DAUER Datenerhebung über einen Zeitraum von zwei Jahren / sechs Wochen für jeden Teilnehmer

1. EINLEITUNG

   1.1 HINTERGRUND

   Diese randomisierte placebokontrollierte Studie wird untersuchen, ob die Injektion von Botulinumtoxin in die Speicheldrüsen von tracheotomierten Patienten die orale Sekretion und die Häufigkeit des trachealen Absaugens wirksam reduziert. Die Behandlung von überschüssigem Speichel reicht von konservativ, wie Haltungsänderungen und Biofeedback, bis hin zu aggressiveren, wie Medikamenten, chirurgischen und radiologischen Eingriffen. Studien haben gezeigt, dass die Einnahme von Medikamenten wie Glycopyrrolat und Scopolamin das Sabbern wirksam reduziert, aber viele nachteilige Nebenwirkungen hat, wie übermäßiger Mundtrockenheit, Verstopfung, Harnverhalt, vermindertes Schwitzen und Hautrötungen 1-3. Jüngste Forschungsergebnisse haben gezeigt, dass die langfristige Wirksamkeit der intraoralen Chirurgie zur Behandlung von Sialorrhoe minimal wirksam ist und dass mehr als zwei Drittel der Patienten nach der Operation ein Rezidiv hatten, das zu pharmakologischen oder weiteren chirurgischen Eingriffen führte 4. Im Gegensatz dazu Studien mit Bestrahlung Therapie bei der Behandlung von Sialorrhoe, haben anfänglich zufriedenstellende Reaktionen mit einer Erfolgsrate von bis zu 80 % gezeigt, obwohl einige Nebenwirkungen berichtet wurden, darunter orale Candidiasis und leichte Hautreaktionen bei den Teilnehmern 5

   Viele Studien haben die Behandlung von Sialorrhoe (Sabbern oder übermäßiger Speichelfluss) sowohl bei Patienten mit Parkinson-Krankheit als auch bei Kindern mit Zerebralparese untersucht, wobei Botulinumtoxin in die Speicheldrüsen injiziert wurde 6-8. Mehrere Studien berichten über die Anwendung und Wirksamkeit ultraschallgeführter Injektionen im Vergleich zu direkten „blinden“ Injektionen in die Speicheldrüse(n) 6 9-11 und kommen zu dem Schluss, dass Blindinjektionen genauso wirksam sind wie ultraschallgeführte Injektionen, wenn nur in die Speicheldrüse injiziert wird Ohrspeicheldrüse. Bei der Injektion sowohl in die Ohrspeicheldrüse als auch in die Unterkieferdrüse sind geführte Injektionen jedoch eine sichere und wirksame Technik bei der Behandlung von Sialorrhoe 11 12. Bis heute wurde Botulinumtoxin jedoch nicht bei Patienten mit Tracheotomie angewendet -situ und die aufgrund von übermäßigem Speichelfluss und/oder damit verbundenen Schluckbeschwerden eine regelmäßige tracheale Absaugung benötigen. Dieser Mangel an Wissen kann relevant sein, da das Absaugen der Atemwege mit klinisch signifikanten Komplikationen wie Hypoxie, Mikroatelektase (Alveolarschädigung), Laryngospasmus und Schädigung der Luftröhrenwand verbunden ist 13. Hooper schlug vor, dass das Vorhandensein einer Tracheostomiekanüle Reizungen verursachen kann, was zu einer erhöhten Auswurfproduktion führt 14.

   Patienten haben über Schmerz-, Druck-, Quetsch-, Würge- und Würgeempfindungen berichtet, während das Absaugen in den Händen eines erfahrenen Praktikers möglicherweise nicht mehr als ein Unbehagen ist 15.

   Darüber hinaus kam eine Studie, die das Wissen und die Kompetenz bei der Durchführung einer Trachealabsaugung in Akutbereichen und in Bereichen mit hohem Pflegebedarf untersuchte, zu dem Schluss, dass viele Mitarbeiter die empfohlene Vorgehensweise nicht kannten und einige potenziell unsichere Vorgehensweisen demonstrierten 16.

   1.2 BEGRÜNDUNG FÜR DIE AKTUELLE STUDIE

   Wenn sich die ultraschallgesteuerte Botulinumtoxin-Injektion in die Parotis- und submandibulären Speicheldrüsen als wirksam erwiesen hat, um die Menge des oralen Speichels zu reduzieren und anschließend die Notwendigkeit einer trachealen Absaugung zu reduzieren, kann dies letztendlich die tracheale Absaugung überflüssig machen und die Zeit verkürzen Extubation und Normalisierung des Luftstroms durch den Kehlkopf. Dies wiederum kann die Schluckphysiologie normalisieren, mit dem letztendlichen Ergebnis der Entfernung der Tracheostomiekanüle.

   Eine Verringerung der Speichelsekretion kann auch die Wahrscheinlichkeit einer Aspirationspneumonie erheblich verringern, was sich positiv auf die Aufenthaltsdauer sowie eine Verringerung der Gesundheitskosten auswirken kann.

   Angesichts des breiten Spektrums an klinischer Kompetenz, die für die sichere und wirksame Verabreichung der Trachealabsaugung erforderlich ist, könnte jeder pharmakologisch bedingte Nutzen das Auftreten von Sekundärkomplikationen sowie die Wahrscheinlichkeit von damit verbundenen Rechtsstreitigkeiten aufgrund von Kunstfehlern verringern.

   Die aktuelle Studie wird auch bei der Erstellung von Leitlinien für das Management von Speichel in dieser Patientenpopulation helfen.

2. LERNZIELE

   Es sollte bestimmt werden, ob Botulinumtoxin bei der Verringerung oraler Sekrete bei tracheotomierten Patienten wirksam ist.

   Um zu bestimmen, ob Botulinumtoxin die Häufigkeit des trachealen Absaugens bei tracheotomierten Patienten wirksam reduziert.

   Untersuchung der Selbstwahrnehmung von Patienten im Umgang mit oralen/trachealen Sekreten

   Untersuchung der pflegerischen Wahrnehmung der Menge oraler Sekrete und der Häufigkeit des trachealen Absaugens

3. STUDIENDESIGN

   Das Design wird eine randomisierte, placebokontrollierte, einfach verblindete experimentelle Studie sein. Geeignete Patienten werden nach dem Zufallsprinzip entweder einer aktiven Behandlung oder einem Placebo zugeteilt. Die Randomisierung wird durchgeführt, indem aufeinanderfolgende in Frage kommende Patienten einer Liste von Zufallszahlen zugeordnet werden, die über ein computergestütztes Programm generiert und einer der beiden Gruppen zugeordnet werden.

   Jeder Teilnehmer wird für eine Dauer von insgesamt sechs Wochen rekrutiert. Die Behandlung (Injektionen von Botulinumtoxin in die Speicheldrüsen) wird eine Woche nach der Erstmessung durchgeführt. Jeder Teilnehmer wird eine Woche, zwei Wochen und vier Wochen nach der Injektion nachuntersucht. Der Patient wird auch weiterhin während der gesamten Studie vom Logopäden und Sprachtherapeuten untersucht.

   3.1 STUDIENERGEBNISMASSNAHMEN

   Primäre Ergebnismessung

   Um zu bestimmen, ob Botulinumtoxin bei der Reduzierung oraler Sekrete wirksamer als Placebo ist, gemessen in Milligramm bei einwöchigen, zweiwöchigen und vierwöchigen Nachsorgeuntersuchungen.

   Sekundäre Ergebnismessungen

   Um zu bestimmen, ob es einen Unterschied in der Häufigkeit der durchgeführten trachealen Absaugung über einen Zeitraum von 12 Stunden zwischen der Behandlungs- und der Placebo-kontrollierten Gruppe gibt, gemessen anhand des Volumens der abgesaugten Sekrete bei einwöchigen, zweiwöchigen und vierwöchigen Nachsorgeuntersuchungen .

   Um die selbst wahrgenommenen Ergebnisse der Patienten bezüglich der Menge an oralen Sekreten und der Häufigkeit der erforderlichen trachealen Absaugung zu untersuchen, wurde ein Fragebogen zur Selbsteinschätzung verwendet, der nach einer Woche, zwei Wochen und vier Wochen bei Nachsorgeuntersuchungen auszufüllen war.

   Untersuchung der Wahrnehmungen der Pflegekräfte hinsichtlich der Menge an oralen Sekreten und der Häufigkeit des trachealen Absaugens, die von einzelnen Patienten benötigt werden, unter Verwendung eines Fragebogens, der nach einer Woche, zwei Wochen und vier Wochen bei Folgebesuchen auszufüllen ist.

4. TEILNEHMEREINTRAG

   4.1 PRÄRANDOMISIERUNGSBEWERTUNGEN

   Alle Teilnehmer werden von ihrem primären Facharzt an die Abteilung für Logopädie und Sprachtherapie überwiesen, um ihre Tracheotomie, Kommunikation und/oder Schlucken zu beurteilen.

   Der Patient wird vom Logopäden anhand einer Clinical Bedside Evaluation (CBE) beurteilt, ob er in der Lage ist, seinen eigenen Speichel sicher zu schlucken oder eine Trachealabsaugung benötigt, um Sekrete zu entfernen, die in seine Atemwege gelangen.

   4.2 EINSCHLUSSKRITERIEN

   Die Patienten müssen alle der folgenden Einschlusskriterien erfüllen, um für die Aufnahme in die Studie in Frage zu kommen;

   Männliche oder weibliche Teilnehmer ab 18 Jahren

   Teilnehmer, die eine Tracheostomiekanüle in situ haben

   Teilnehmer, die Raumluft atmen, ohne dass eine mechanische Beatmung erforderlich ist

   Teilnehmer, die eine tracheale Absaugung benötigen, um die Atemwege frei zu halten

   4.3 AUSSCHLUSSKRITERIEN

   Patienten mit einem der folgenden Ausschlusskriterien werden nicht in die Studie aufgenommen;

   Kontraindikationen für die Verwendung von Botulinumtoxin

   Einnahme von Medikamenten, die mit Botulinumtoxin reagieren können, wie Aminoglykoside (z. B. Gentamicin), Anticholinesterase-Medikamente (z. B. Neostigmin), Lincosamide (z. B. Clindamycin), Magnesium, neuromuskuläre Blocker (z. B. Atracurium), Polymyxin oder Chinidin wegen des Risikos von toxischen Wirkungen können erhöht werden

   Einnahme von gerinnungshemmenden Medikamenten (z. B. Warfarin)

   Werdende Mütter

   Vorgeschichte von;

   Schluckstörungen Schlaganfall Myokardinfarkt Herzerkrankungen Kopf- oder Halschirurgie Akute oder fortschreitende neurologische Erkrankung Strukturelle Anomalien, die das Schlucken beeinträchtigen können

   4.4 RÜCKTRITTSKRITERIEN

   Die Patienten können jederzeit aus der Studie ausscheiden und erhalten bei Bedarf weiterhin Therapieinterventionen / Behandlungen. Probanden können aus einem der folgenden Gründe von der Studie zurückgezogen werden;

   Persönliche Gründe: Wie in der Einverständniserklärung angegeben, können die Probanden jederzeit von der Studie zurücktreten

   Subjekt widerruft Einwilligung

   Klinisches Urteil des Prüfarztes: Ein Proband kann aus der Studie genommen werden, wenn es nach Ansicht des Prüfarztes nicht im besten Interesse des Probanden ist, die Studie fortzusetzen

   Verlust durch Nachverfolgung

   Wenn der Patient aus der Studie ausscheidet und auch seine Einwilligung zur Weitergabe zukünftiger Informationen widerruft, werden keine weiteren Auswertungen durchgeführt und keine zusätzlichen Daten erhoben. Der Ermittler wird alle Daten, die vor einem solchen Widerruf der Einwilligung erhoben wurden, aufbewahren und weiter verwenden.

   Der Abbruch aufgrund eines unerwünschten Ereignisses sollte von dem aufgrund eines vom Patienten wahrgenommenen mangelnden Ansprechens auf die Behandlung oder eines anderen Grundes für den Abbruch unterschieden und auf dem entsprechenden Fallberichtsformular für unerwünschte Ereignisse festgehalten werden.

   Wenn ein Patient aufgrund eines schwerwiegenden unerwünschten Ereignisses zurücktritt, wird das schwerwiegende unerwünschte Ereignis gemäß den in Abschnitt 7, Pharmakovigilanz, festgelegten Meldepflichten gemeldet.

5. RANDOMISIERUNGS- UND REGISTRIERUNGSVERFAHREN

   5.1 RANDOMISIERUNGS- ODER REGISTRIERUNGSPRAKTIKEN

   Von den 40 Teilnehmern, die in die Studie aufgenommen werden, werden 20 nach dem Zufallsprinzip der Behandlungsgruppe und die anderen 20 nach dem Zufallsprinzip der Placebo-Kontrollgruppe zugeteilt.

   Alle Teilnehmer werden mithilfe eines computergestützten Randomisierungsgenerators (www.Randomization.com) entweder der Behandlungs- oder der Placebo-kontrollierten Gruppe randomisiert. Dieser Prozess wird vom CTO-Administrator koordiniert, der dem leitenden Ermittler mitteilt, welcher Gruppe aufeinanderfolgende Teilnehmer zugeteilt werden.

   5.2 ENTBLINDUNG

   Allen Teilnehmern und dem Pflegepersonal wird verblindet, welcher Gruppe jeder Teilnehmer zugeordnet wurde. Für den Fall, dass sich Patienten während der Studie unwohl fühlen oder ein SUE auftritt, bei dem die Behandlung das zukünftige Management beeinträchtigen würde, erfolgt eine Entblindung und alle an der Betreuung der Teilnehmer beteiligten Parteien werden auch darüber informiert, welcher Gruppe der Teilnehmer zugeordnet wurde wie die Information des Patienten und seiner Betreuer.

6. BEHANDLUNGEN

   Dr. V. P. Misra, beratender Neurophysiologe, wird für die Verschreibung der Studienmedikation für Patienten verantwortlich sein, die das Botulinumtoxin im Rahmen der Behandlungsgruppe der Studie erhalten.

   6.1 BEHANDLUNGSARME

   Die angegebene Dosierung ist wie folgt:

   Botulinumtoxin Typ A (Dysport, Ipsen Ltd, Slough, Berkshire) wird mit 1,0 ml Natriumchlorid-Injektion B.P. rekonstituiert. (0,9 %), um eine Lösung zu ergeben, die 500 Einheiten pro ml Dysport enthält.

   In jede Parotisspeicheldrüse werden 75 MU Botulinumtoxin Typ A (Dysport, Ipsen Ltd, Slough, Berkshire) injiziert, insgesamt 0,15 ml, davon 0,09 ml in die Masse der Drüse und weitere 0,06 ml in den angrenzenden Teil darüber Masseter-Muskel, wie von Pal 17 beschrieben, unter Verwendung einer 1-ml-Spritze und einer 30-Gauge-Nadel.

   In jede submandibuläre Speicheldrüse werden 15 MU Botulinumtoxin A (Dysport, Ipsen Ltd, Slough, Berkshire) injiziert, wobei 0,03 ml unter Verwendung einer 1-ml-Spritze und einer 30-Gauge-Nadel verabreicht werden.

   Jede Injektion wird unter Ultraschallführung mit dem Philips iU22-Ultraschallsystem durchgeführt, um die Stelle jeder der Drüsen zu markieren. Das Medikament wird von Ipsen Ltd bezogen, und der Finanzierungsantrag für das Medikament wird bei Ipsen Ltd sowie über das Wellington Hospital gestellt.

   Die Placebo-Teilnehmer erhalten einen Pin-Pick mit einer 1-ml-Spritze und einer 30-Gauge-Nadel, gefüllt mit Natriumchlorid (0,9 %) an den Stellen der Ohrspeicheldrüse und der submandibulären Speicheldrüsen, wobei Ultraschallführung verwendet wird, um die Stellen zu markieren.

   6.2 WECHSELWIRKUNGEN MIT ANDEREN ARZNEIMITTELN

   Gemäß der von Ipsen Limited erstellten Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels sollten Arzneimittel, die die neuromuskuläre Übertragung beeinflussen, wie z. B. Aminoglykosid-Antibiotika, mit Vorsicht angewendet werden. Andere Medikamente, die mit Botulinumtoxin interagieren können, sind Anticholinesterase-Medikamente (z. B. Neostigmin), Lincosamide (z. B. Clindamycin), Magnesium, neuromuskuläre Blocker (z. B. Atracurium), Polymyxin oder Chinidin, da das Risiko toxischer Wirkungen erhöht sein kann.

   6.3 ABGABE UND VERANTWORTLICHKEIT

   Die Haltbarkeit von Botulinumtoxin Typ A beträgt 15 Monate, wenn es bei einer Temperatur von 2-8oC gelagert wird. Das Produkt kann nach Rekonstitution bei einer Temperatur von 2-8oC bis zu 8 Stunden gelagert werden. Das Medikament wird in der Apothekenabteilung des Wellington Hospitals gelagert und vor der Verabreichung vom beratenden Neurophysiologen vorbereitet. Nach der Verwendung wird jegliches restliche Botulinumtoxin mit verdünnter Hypochloritlösung inaktiviert und danach gemäß den Richtlinien des Krankenhauses zur Entsorgung nicht verwendeter Arzneimittel entsorgt. Alle abgelaufenen Durchstechflaschen des Medikaments werden ebenfalls mit verdünntem Hypochlorit inaktiviert und gemäß den Krankenhausrichtlinien zur Entsorgung von Medikamenten/Medikamenten entsorgt.

7. PHARMAKOVIGILANZ

   7.1 DEFINITIONEN

   Unerwünschtes Ereignis (AE):

   Jedes unerwünschte medizinische Ereignis bei einem Patienten oder Probanden einer klinischen Studie, dem ein Arzneimittel verabreicht wurde und das nicht unbedingt in einem kausalen Zusammenhang mit dieser Behandlung steht. Ein UE kann daher jedes ungünstige und unbeabsichtigte Anzeichen (einschließlich eines anormalen Laborbefunds), Symptoms oder einer Krankheit sein, die vorübergehend mit der Anwendung eines Prüfpräparats (IMP) verbunden ist, unabhängig davon, ob es als mit dem IMP in Zusammenhang stehend angesehen wird oder nicht.

   Nebenwirkung (AR):

   Alle unerwünschten und unbeabsichtigten Reaktionen auf einen IMP beziehen sich auf eine beliebige verabreichte Dosis. Alle UEs, die entweder vom berichtenden Prüfarzt oder vom Sponsor in einem vernünftigen kausalen Zusammenhang mit einem Arzneimittel stehen, gelten als Nebenwirkungen. Der Ausdruck vernünftiger kausaler Zusammenhang bedeutet allgemein auszudrücken, dass es Beweise oder Argumente gibt, die auf einen kausalen Zusammenhang hindeuten.

   Unerwartete Nebenwirkung: eine AR, deren Art oder Schweregrad nicht mit den geltenden Produktinformationen übereinstimmt (z. Prüferbroschüre für ein nicht zugelassenes Prüfpräparat oder Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (SmPC) für ein zugelassenes Arzneimittel). Wenn das Ergebnis der Nebenwirkung nicht mit den geltenden Produktinformationen übereinstimmt, sollte diese Nebenwirkung als unerwartet betrachtet werden. Nebenwirkungen, die in der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels dokumentiert sind und in schwererer Form als erwartet auftreten, gelten ebenfalls als unerwartet.

   Schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis (SAE) oder schwerwiegende Nebenwirkung:

   Alle unerwünschten medizinischen Ereignisse oder Wirkungen, die bei jeder Dosis zum Tod führen

   ist lebensbedrohlich – bezieht sich auf ein Ereignis, bei dem die betroffene Person zum Zeitpunkt des Ereignisses in Lebensgefahr schwebte; es bezieht sich nicht auf ein Ereignis, das hypothetisch zum Tod hätte führen können, wenn es schwerwiegender gewesen wäre

   Erfordert einen Krankenhausaufenthalt oder die Verlängerung des bestehenden stationären Krankenhausaufenthalts

   Führt zu anhaltender oder erheblicher Behinderung oder Arbeitsunfähigkeit

   Ist eine angeborene Anomalie oder ein Geburtsfehler

   Bei der Entscheidung, ob ein UE/AR in anderen Situationen schwerwiegend ist, sollte medizinisches Urteilsvermögen ausgeübt werden. Wichtige UE/ARs, die nicht unmittelbar lebensbedrohlich sind oder nicht zum Tod oder Krankenhausaufenthalt führen, aber den Patienten gefährden oder eine Intervention erfordern können, um eines der anderen in der obigen Definition aufgeführten Folgen zu verhindern, sollten ebenfalls als schwerwiegend betrachtet werden.

   Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction (SUSAR):

   Jede vermutete Nebenwirkung im Zusammenhang mit einem IMP, die sowohl unerwartet als auch schwerwiegend ist.

   7.2 KAUSALITÄT

   Die meisten unerwünschten Ereignisse und unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die in dieser Studie auftreten, ob sie schwerwiegend sind oder nicht, sind aufgrund der in dieser Studie verwendeten Arzneimittel mit erwarteten behandlungsbedingten Toxizitäten verbunden. Die Zuordnung der Kausalität sollte durch den für die Betreuung des Teilnehmers verantwortlichen Prüfer anhand der Definitionen in der nachstehenden Tabelle erfolgen.

   Wenn Zweifel an der Kausalität bestehen, sollte der örtliche Prüfer das Studienkoordinationszentrum informieren, das die leitenden Prüfärzte benachrichtigt. Die pharmazeutischen Unternehmen und/oder andere Kliniker können in einigen Fällen um Rat gebeten werden.

   Im Falle unterschiedlicher Ansichten zur Kausalität zwischen dem Ermittler und anderen werden alle Parteien den Fall erörtern. Kommt es zu keiner Einigung, werden der MHRA beide Standpunkte mitgeteilt.

   Zusammenhang Beschreibung Unabhängig Es gibt keinen Hinweis auf einen kausalen Zusammenhang Unwahrscheinlich Es gibt kaum Hinweise darauf, dass ein kausaler Zusammenhang besteht (z. B. trat das Ereignis nicht innerhalb eines angemessenen Zeitraums nach Verabreichung der Studienmedikation auf). Es gibt eine andere vernünftige Erklärung für das Ereignis (z. B. der klinische Zustand des Teilnehmers, andere Begleitbehandlungen).

   Möglich Es gibt einige Hinweise, die auf einen kausalen Zusammenhang hindeuten (z. B. weil das Ereignis innerhalb eines angemessenen Zeitraums nach Verabreichung der Studienmedikation auftritt). Allerdings kann der Einfluss anderer Faktoren zu dem Ereignis beigetragen haben (z. B. der klinische Zustand des Teilnehmers, andere begleitende Behandlungen).

   Wahrscheinlich Es gibt Hinweise auf einen kausalen Zusammenhang und der Einfluss anderer Faktoren ist unwahrscheinlich.

   Auf jeden Fall gibt es eindeutige Beweise, die auf einen kausalen Zusammenhang hindeuten, und andere mögliche beitragende Faktoren können ausgeschlossen werden.

   Nicht beurteilbar Es liegen keine ausreichenden oder unvollständigen Beweise vor, um eine klinische Beurteilung des kausalen Zusammenhangs vorzunehmen.

   7.3 BERICHTSVERFAHREN

   Alle unerwünschten Ereignisse werden gemeldet. Je nach Art des Ereignisses sollten die nachstehenden Meldeverfahren befolgt werden. Alle Fragen zur Meldung unerwünschter Ereignisse sollten zunächst an das Studienkoordinationszentrum gerichtet werden. Ein Flussdiagramm ist unten angegeben, um die Berichtsverfahren zu unterstützen.

   7.3.1 Nicht schwerwiegende AR/UE

   Alle diese Toxizitäten, ob erwartet oder nicht, werden im Toxizitätsabschnitt des entsprechenden Fallberichtsformulars erfasst und innerhalb eines Monats nach Fälligkeit des Formulars an das Studienkoordinationszentrum gesendet.

   7.3.2 Schwerwiegende AR/UEs

   Tödliche oder lebensbedrohliche SAEs und SUSARs werden an dem Tag gemeldet, an dem der lokale Standort von dem Ereignis Kenntnis erlangt. Das SAE-Formular fragt nach der Art des Ereignisses, dem Datum des Beginns, dem Schweregrad, den angewendeten korrigierenden Therapien, dem Ergebnis und der Kausalität (d. h. unabhängig, unwahrscheinlich, möglich, wahrscheinlich, definitiv). Der verantwortliche Ermittler sollte die Kausalität des Ereignisses unterzeichnen. Zusätzliche Informationen sollten innerhalb von 5 Tagen gesendet werden, wenn die Reaktion zum Zeitpunkt der Meldung nicht abgeklungen ist.

   SAEs

   Ein SUE-Formular sollte ausgefüllt und innerhalb von 24 Stunden für alle SUEs an das Studienkoordinationszentrum gefaxt werden. Einzelheiten zu unerwünschten Ereignissen finden Sie in der Fachinformation des Produkts. Wenn diese nicht in diesen Richtlinien enthalten sind, werden alle unerwünschten Wirkungen dem Büro für klinische Studien gemeldet

   SUSARs

   Im Falle schwerwiegender, unerwarteter und damit zusammenhängender unerwünschter Ereignisse sollte das Personal am Standort:

   Füllen Sie das SAE-Fallberichtsformular aus und senden Sie es unverzüglich (innerhalb von 24 Stunden, vorzugsweise per Fax), unterschrieben und datiert zusammen mit relevanten Behandlungsformularen und anonymisierten Kopien aller relevanten Untersuchungen an das Studienkoordinationszentrum.

   Oder

   Wenden Sie sich telefonisch an die Studienkoordination und senden Sie dann das ausgefüllte SAE-Formular innerhalb der folgenden 24 Stunden wie oben an die Studienkoordination.

   Das Studienkoordinationszentrum benachrichtigt die MHRA und das REC über alle SUSARs, die während der Studie gemäß den folgenden Zeitplänen auftreten; tödlich und lebensbedrohlich innerhalb von 7 Tagen nach Benachrichtigung und nicht lebensbedrohlich innerhalb von 15 Tagen. Alle Prüfärzte werden über alle während der Studie auftretenden SUSARs informiert.

   Lokale Prüfer sollten alle SUSARs und/oder SAEs gemäß den Anforderungen ihrer lokalen Forschungsethikkommission und/oder ihres Forschungs- und Entwicklungsbüros melden.

   Kontaktdaten für die Meldung von SUEs und SUSARs

   Fax: 020 7034 8402, zur sofortigen Bearbeitung Rasmi Pillai

   Bitte senden Sie SAE-Formulare an:

   Rasmi Pillai 79 Harley Street London W1G 8PZ

   Tel: 0207 034 8403 (Mo bis Fr 09:00 - 17:00 Uhr)

8. BEWERTUNG UND NACHVERFOLGUNG

   Die Teilnehmer werden in Intervallen von einer Woche, zwei Wochen und in vierwöchigen Abständen nach dem Eingriff und danach weiter nachbeobachtet, solange sie ihre Tracheostomiekanüle an Ort und Stelle haben und weiterhin von der laufenden Intervention durch Sprach- und Sprachtherapie zum Schlucken und/oder oder Kommunikationsschwierigkeiten. Die Beurteilung konzentriert sich auf die Entwöhnung von der Tracheostomiekanüle, die Fähigkeit, sicher zu schlucken, und Aufzeichnungen über die Trachealabsaugung und die Menge des oralen Speichels. Es werden auch Bewertungen der Patienten/Betreuer bezüglich des Speichelmanagements vorgenommen.

   8.1 VERLUST BEI DER NACHVERFOLGUNG

   Die Daten von Patienten, die möglicherweise für die Nachsorge verloren gehen, werden nicht aufgenommen und vor Ort von ihren lokalen Diensten nachverfolgt.

   8.2 PROBEABSCHLUSS

   Die Teilnehmer erhalten weiterhin Sprach- und Sprachtherapie-Interventionen und eine laufende Bewertung, während sie stationär im Krankenhaus bleiben. Sie werden von der Studie ausgeschlossen, wenn sie ihren eigenen Speichel schlucken und handhaben, ohne dass eine Trachealabsaugung erforderlich ist und wenn die Tracheostomiekanüle entfernt wird. Das Ende des Testzeitraums ist sechs Wochen nach dem Aufnahmedatum.

9. STATISTIK UND DATENANALYSE

   Zur Bestimmung der Stichprobengröße wurde eine Leistungsberechnung durchgeführt, die auf früheren Studien mit Botulinumtoxin Typ A und der Behandlung von Sabbern/übermäßigem Speichelmanagement basiert.

   Nach Eingabe in das Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) werden die Daten auf Extremwerte und Übertragungsfehler untersucht. Die Datenanalyse beginnt nach der Datenbanksperrung, die vier bis sechs Wochen nach der letzten Patientendatenerfassung und Lösung aller ausstehenden Datenanfragen erfolgt. Die Daten werden mit multipler Regression analysiert.

   Die Daten und alle dazugehörigen Unterlagen werden für mindestens 5 Jahre nach Abschluss der Studie einschließlich der Nachbeobachtungszeit gespeichert.

10. ÜBERWACHUNG

    10.1 RISIKOBEURTEILUNG

    Diese Studie wird als risikoarm eingestuft, da sich diese Arzneimitteldosierung als sichere und wirksame Behandlung für Parkinson-Patienten mit übermäßigem Speichelfluss (Sialorrhoe) erwiesen hat.

    10.2 ÜBERWACHUNG IM STUDIENKOORDINATIONSZENTRUM

    Während der Studiendurchführung führt der CTO von HCA regelmäßige Überwachungsbesuche am Prüfzentrum durch, um sicherzustellen, dass das Protokoll und GCP eingehalten werden. Die Monitore können Quelldokumente überprüfen, um zu bestätigen, dass die auf dem CRF aufgezeichneten Daten korrekt sind. Der Prüfer und die Institution gewähren dem CTO von HCA und den zuständigen Aufsichtsbehörden direkten Zugang zu den Quelldokumenten, um diese Überprüfung durchzuführen.

    Das Studienzentrum kann Qualitätssicherungsaudits unterzogen werden, die vom CTO von HCA durchgeführt werden.

    Es ist wichtig, dass der/die Prüfer und sein zuständiges Personal während der Überwachungsbesuche und Audits oder Inspektionen verfügbar sind und dass dem Prozess ausreichend Zeit gewidmet wird.

11. REGULIERUNGSFRAGEN

    11.1 CTA

    Diese Studie wird im Rahmen einer von der zuständigen britischen Behörde ausgestellten Genehmigung für klinische Studien durchgeführt; die Regulierungsbehörde für Arzneimittel und Gesundheitsprodukte (MHRA); EudraCT Nr. 2009-011204-2742

    11.2 ETHISCHE GENEHMIGUNG

    Dieses Protokoll wird der Ethikkommission (EK) vorgelegt, deren Genehmigung vor Beginn der Studie eingeholt wird. Die Prüfärzte informieren die EK über spätere Protokolländerungen und alle schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse, die während der Studie auftreten.

    11.3 ZUSTIMMUNG

    DER PRÜFER ODER DER DELEGIERTE ARZT MUSS DIE PATIENTEN ÜBER DEN HINTERGRUND UND DAS VORLIEGENDE WISSEN DES IMP UNTER BESONDEREM HINWEIS AUF BEKANNTE AKTIVITÄTEN UND UNERWÜNSCHTE ARZNEIMITTELREAKTIONEN INFORMIEREN. DIE UNTERSUCHER MÜSSEN AUSSERDEM FOLGENDE PUNKTE ERFÜLLT WERDEN:

    Dem Patienten müssen das Patienteninformationsblatt und die Einverständniserklärung gemäß der von EC verwendeten und genehmigten Protokollversion zur Verfügung gestellt werden.

    Bevor der Patient in die Studie aufgenommen wird, muss das schriftliche Einverständnis des Patienten unter Verwendung des oben beschriebenen Einwilligungsformulars (gemäß HCA SOP RD.CTS.UK.001) eingeholt werden. Der Patient behält eine Kopie der unterschriebenen Einverständniserklärung und das Original wird in der Studienstammakte abgelegt.

    Der Patient kann die Behandlung entweder vor oder jederzeit während der Studie ablehnen. Die Verweigerung der Teilnahme zieht keine Vertragsstrafe oder den Verlust von Vorteilen nach sich, auf die der Patient ansonsten Anspruch hat.

    Es ist zu erläutern, an wen man sich bei sachdienlichen Fragen zu den Rechten der Forschungsperson und der Forschungsperson wenden kann und an wen man sich im Falle einer forschungsbedingten Verletzung der Versuchsperson wenden kann.

    Allen Teilnehmern steht es frei, jederzeit ohne Angabe von Gründen und ohne Beeinträchtigung der weiteren Behandlung von der Protokollbehandlung zurückzutreten.

    11.4 GEHEIMHALTUNG

    Für den Registrierungsprozess werden die Identifikationsdaten der Teilnehmer benötigt. Die Studienkoordination wahrt die Vertraulichkeit der Studienteilnehmenden und ist datenschutzrechtlich registriert.

    11.5 SCHADENSERSATZ

    HCA International Ltd. verfügt über Versicherungspolicen für fahrlässige Schäden, die für diese Studie gelten.

    11.6 SPONSOR

    HCA International Ltd, The Clinical Trials Office, wird als Hauptsponsor dieser Studie fungieren.

    11.7 FINANZIERUNG

    HCA International Ltd

    11.8 AUDITS UND INSPEKTIONEN

    Die Studie kann einer Inspektion und Prüfung durch HCA International unterzogen werden. Im Rahmen ihrer Aufgaben als anerkannter Sponsor des Gesundheitsministeriums wird HCA die Einhaltung der GCP und des Research Governance Framework for Health and Social Care (2. Ausgabe) sicherstellen. Die Studie wird gemäß HCA SOP Nr. RD.RG.UK.001 auf Einhaltung der Research Governance überwacht.

12. STUDIENMANAGEMENT

Das tägliche Management der Studie wird durch das Clinical Trials Office koordiniert.