Dovitinib (TKI258) 治疗复发性胶质母细胞瘤患者 (TKI258)

纳入标准：

• 受试者，男性或女性，年龄 ≥ 18 岁
• 经组织学证实的胶质母细胞瘤的第一次或第二次复发
• Karnofsky > 60%、ECOG ≤ 2 或 WHO < 2 的表现量表
• 患者必须在基线 MRI 扫描前至少 5 天未服用类固醇或服用稳定剂量的类固醇
• 允许事先接受过放疗和替莫唑胺治疗，最多接受过两次化疗
• 如果之前使用过替莫唑胺，则化疗必须在研究纳入前至少 4 周完成，如果之前使用过亚硝基脲或丝裂霉素，则必须至少完成 6 周 c.
• 诊断为进展前 4 周内未进行放疗。
• 如果之前使用小分子，则必须在研究纳入前至少 30 天完成研究药物治疗，如果之前使用抗体（例如，抗体），则必须至少完成 30 天。 贝伐单抗）
• 患者可能因复发而接受了手术。 如果手术后残留和可测量的疾病不需要手术，但手术必须确认手术后复发。 MRI 应在手术后 48 小时内可用
• 手术至少在研究纳入前 2 周完成，患者应该已经完全康复
• 开颅手术或颅内活检部位必须充分愈合，无引流或蜂窝织炎，并且基础颅骨成形术在纳入研究时必须完好无损。

• 足够的器官功能如下所述：

  • 足够的骨髓储备：ANC ≥ 1.5 x 10^9/L，血小板 ≥ 100 x 10^9/L，血红蛋白 > 9 g/dL
  • 足够的肝功能：总胆红素 ≤ 1.5 x ULN（吉尔伯特综合征患者除外），ALT 和 AST ≤ 3.0 x ULN
  • 足够的肾功能：肌酐≤ 1.5 x ULN
• 对于非手术患者，复发性疾病必须是至少一个二维可测量的对比增强病灶，通过 MRI 扫描具有清晰的边缘，最小直径为 10 毫米，在 2 个或更多相隔 5 毫米的轴向切片上可见，基于 MRI扫描在研究纳入前两周内完成。
• 需要抗惊厥治疗的患者必须服用非酶诱导抗癫痫药物（非 EIAED）。 之前接受 EIAED 治疗的患者必须转为非 EIAED 治疗，并且在纳入研究前至少 2 周保持稳定，并在恒定剂量下保持稳定。
• 研究纳入前 4 周内未进行非肿瘤相关手术或其他侵入性手术（大手术、开放式活检或重大外伤），或预期在研究治疗过程中需要大手术。
• 随机分组前 7 天内没有核心活检或其他小手术。 如果在研究治疗给药前至少 5 天进行，则允许放置中央血管通路装置 (CVAD)。
• 在患者研究纳入和研究相关程序（不会作为标准护理的一部分执行）之前，必须根据 ICH/GCP 和国家/地方法规提供书面知情同意书。
• 受试者有能力遵循研究说明并可能参加并完成所有必需的访视

排除标准：

一般排除标准：

• 受试者无法表示同意
• 无法理解本临床试验的性质、范围、意义和后果的无法律行为能力的受试者
• 已知对研究药物或具有相似化学结构的药物过敏史
• 在临床试验开始前 30 天内同时参与另一项临床试验或参与任何涉及试验性医药产品给药的临床试验
• 受试者的身体或精神状况根据研究者的判断可能会使受试者处于危险之中，可能会混淆试验结果，或可能会干扰受试者参与本临床试验
• 已知或持续滥用药物、药物或酒精

适应症特定排除标准：

• MRI 显示当前/活动性瘤内出血的证据
• 两次以上复发
• 校正 QT 时间 (QTc) 的延长分别 > 450 ms（男性患者）和 ≥ 460 ms（女性患者）
• 患有任何具有临床意义的医疗或手术状况的患者，根据研究者的判断，应排除参与——即严重的肾脏疾病、严重的胰腺疾病、活动性或不受控制的感染、不受控制的糖尿病、活动性或慢性肝病（肝硬化、慢性活动性肝炎或慢性持续性肝炎）- 可包括肝功能检查正常的乙型或丙型肝炎病毒携带者。

• 心脏功能受损或有临床意义的心脏病的患者，包括以下任何一种：

  • 严重不受控制的室性心律失常的病史或存在
  • 心动过缓（<60/分钟）：i）临床显着的静息心动过缓（=> 40/分钟）伴有晕厥或变时性功能不全或 ii）心率 < 40/分钟和/或心室率停顿 > 3 的无症状心动过缓秒
  • 通过二维超声心动图 (ECHO) 评估的 LVEF < 50% 或正常下限（以较高者为准）

• 在开始 TKI258 之前的 6 个月内出现以下任何情况：

  • 心肌梗塞（MI），
  • 严重/不稳定型心绞痛，
  • 冠状动脉旁路移植术 (CABG)，
  • 充血性心力衰竭 (CHF)，
  • 脑血管意外（CVA），
  • 短暂性脑缺血发作 (TIA)
• 未控制的高血压定义为 SBP ≥ 160 mm Hg 和/或 DBP ≥ 100 mm Hg，有或没有抗高血压药物。 在开始多维替尼 (TKI258) 之前允许开始或调整抗高血压药物
• 患有可能会显着改变 TKI258 吸收的胃肠 (GI) 功能受损或胃肠道疾病的患者（例如 严重的溃疡性疾病、无法控制的恶心、呕吐、腹泻、吸收不良综合征或广泛（>1m）小肠切除术、无法吞服口服药物）。 既往胃部分切除术不是排除标准。
• 既往接受过全胃切除术的患者
• 中性粒细胞绝对计数 ≤1.5 x 109 /L 或血小板计数 ≤ 100 x 109 /L 或需要定期输血以维持血红蛋白 > 9g/dL 表明骨髓储备不足
• 血清胆红素 ≥ 1.5 x ULRR（已知有记录的吉尔伯特综合征病例除外）
• ALT 或 AST ≥ 2.5 x ULRR。
• 血清肌酐 > 1.5 x ULRR 或 Cockcroft-Gault 计算的肌酐清除率≤ 50 mL/min
• 未解决的毒性 > 来自先前抗癌治疗（包括放疗）的 CTCAE 1 级，脱发（如果适用）除外
• 在开始研究药物之前 3 年内患有另一种原发性恶性肿瘤的患者，除了经过充分治疗的子宫颈原位癌，或完全切除（R0 切除）基底细胞癌或鳞状细胞癌皮肤
• 已知诊断为人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染。 HIV检测不是强制性的
• 除类固醇外的其他伴随抗癌治疗
• 目前正在接受治疗剂量的华法林或等效抗凝剂（例如，香豆定、利伐沙班、阿哌沙班、达比加群）的抗凝治疗或正在接受抗血小板药物（例如，高剂量阿司匹林或氯吡格雷等）或 INR >1.5 的患者。 允许每天使用乙酰水杨酸 100 mg 或预防性使用低分子肝素 (LMWH) 进行治疗。
• 接受过大手术的患者（例如 胸腔内、腹腔内或盆腔内）开始 TKI258 前 ≤ 4 周或尚未从此类治疗的不良反应中恢复
• 在过去 6 个月内有肺栓塞 (PE) 病史或未经治疗的深静脉血栓形成 (DVT) 病史的患者
• 无法接受 MRI
• 任何心理、家庭、社会学或地理条件可能妨碍遵守研究方案和后续计划访问（由研究者自行决定）

关于女性特殊限制的排除标准：

• 当前或计划怀孕或哺乳的妇女
• 接受 IMP 前妊娠试验（验血）呈阳性
• 有生育能力的女性，在整个研究期间未使用也不愿意使用医学上高度可靠的避孕方法（例如注射式或植入式避孕药或宫内节育器），除非她们进行了手术绝育/子宫切除术或有任何在个案中研究者认为足够可靠的其他标准
• 男性，在整个研究期间不使用和/或不愿意使用有效形式的屏障受孕（例如男性避孕套），除非他们通过手术输精管切除术或研究者认为有任何其他足够可靠的标准个案。