Dovitinib (TKI258) dans le traitement des patients atteints de glioblastome récidivant (TKI258)

Critère d'intégration:

• Sujets, hommes ou femmes, âge ≥ 18 ans
• Première ou deuxième récidive de glioblastome histologiquement confirmé
• Une échelle de performance de Karnofsky > 60 %, ECOG ≤ 2 ou OMS < 2
• Les patients ne doivent avoir pris aucun stéroïde ou une dose stable de stéroïdes pendant au moins 5 jours avant l'examen IRM de référence
• Un traitement antérieur par radiothérapie et témozolomide et un maximum de deux chimiothérapies antérieures sont autorisés
• La chimiothérapie doit avoir été terminée au moins 4 semaines avant l'inclusion dans l'étude si le témozolomide est antérieur et 6 semaines si les nitrosourées ou la mitomycine sont antérieures c.
• Pas de radiothérapie dans les 4 semaines précédant le diagnostic de progression.
• Le traitement avec des médicaments expérimentaux doit avoir été terminé au moins 30 jours avant l'inclusion dans l'étude s'il s'agit de petites molécules antérieures et d'au moins 30 jours si des anticorps antérieurs (par ex. bévacizumab)
• Le patient peut avoir été opéré pour une récidive. En cas d'opération, une maladie résiduelle et mesurable après la chirurgie n'est pas requise, mais la chirurgie doit avoir confirmé la récidive après la chirurgie. L'IRM doit être disponible dans les 48 heures suivant la chirurgie
• Chirurgie terminée au moins 2 semaines avant l'inclusion dans l'étude et les patients doivent avoir complètement récupéré
• Le site de craniotomie ou de biopsie intracrânienne doit être correctement cicatrisé, sans drainage ni cellulite, et la cranioplastie sous-jacente doit apparaître intacte au moment de l'inclusion dans l'étude.

• Fonction organique adéquate comme décrit ci-dessous :

  • Réserve de moelle osseuse adéquate : ANC ≥ 1,5 x 10^9/L, Plaquettes ≥ 100 x 10^9/L, Hémoglobine > 9 g/dL
  • Fonction hépatique adéquate : Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN (sauf pour les patients atteints du syndrome de Gilbert), ALT et AST ≤ 3,0 x LSN
  • Fonction rénale adéquate : Créatinine ≤ 1,5 x LSN
• Pour les patients non opérés, la maladie récurrente doit être au moins une lésion de contraste bidimensionnelle mesurable avec des marges clairement définies par IRM, avec des diamètres minimaux de 10 mm, visible sur 2 coupes axiales ou plus à 5 mm d'intervalle, sur la base de l'IRM scanner effectué dans les deux semaines précédant l'inclusion dans l'étude.
• Les patients qui nécessitent un traitement anticonvulsivant doivent prendre des médicaments antiépileptiques non inducteurs enzymatiques (non-EIAED). Les patients précédemment sous EIAED doivent être passés à un non-EIAED et stables au moins 2 semaines avant l'inclusion dans l'étude et être stables à dose constante.
• Aucune intervention chirurgicale non liée à la tumeur ou autre procédure invasive (intervention chirurgicale majeure, biopsie ouverte ou lésion traumatique importante) dans les 4 semaines précédant l'inclusion dans l'étude, ou anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure au cours du traitement à l'étude.
• Aucune biopsie au trocart ou autre intervention chirurgicale mineure dans les 7 jours précédant la randomisation. Le placement d'un dispositif d'accès vasculaire central (CVAD) s'il est effectué au moins 5 jours avant l'administration du traitement de l'étude est autorisé.
• Avant l'inclusion du patient dans l'étude et les procédures liées à l'étude (qui n'auraient pas été effectuées dans le cadre des soins standard), un consentement éclairé écrit doit être donné conformément à l'ICH/GCP et aux réglementations nationales/locales.
• Sujets capables de suivre les instructions de l'étude et susceptibles d'assister et de terminer toutes les visites requises

Critère d'exclusion:

Critères généraux d'exclusion :

• Sujets incapables de donner leur consentement
• Sujet sans capacité juridique qui n'est pas en mesure de comprendre la nature, la portée, la signification et les conséquences de cet essai clinique
• Antécédents connus d'hypersensibilité au médicament expérimental ou à des médicaments ayant une structure chimique similaire
• Participation simultanée à un autre essai clinique ou participation à tout essai clinique impliquant l'administration d'un médicament expérimental dans les 30 jours précédant le début de l'essai clinique
• Sujets présentant un état physique ou psychiatrique qui, à la discrétion de l'investigateur, peut mettre le sujet en danger, peut confondre les résultats de l'essai ou peut interférer avec la participation du sujet à cet essai clinique
• Abus connu ou persistant de médicaments, de drogues ou d'alcool

Critères d'exclusion spécifiques à l'indication :

• Preuve d'hémorragie intratumorale actuelle / active par IRM
• Plus de deux rechutes
• Allongement du temps QT corrigé (QTc) > 450 ms (patients masculins) et ≥ 460 ms (patients féminins), respectivement
• Patients présentant une affection médicale ou chirurgicale cliniquement significative qui, à la discrétion des enquêteurs, devrait exclure la participation - c'est-à-dire une maladie rénale sévère, une maladie pancréatique sévère, une infection active ou non contrôlée, un diabète non contrôlé, une maladie hépatique active ou chronique (cirrhose, hépatite chronique active ou hépatite chronique persistante) - les porteurs du virus de l'hépatite B ou C avec des tests de la fonction hépatique normaux peuvent être inclus.

• Patients présentant une fonction cardiaque altérée ou des maladies cardiaques cliniquement significatives, y compris l'un des éléments suivants :

  • Antécédents ou présence d'arythmies ventriculaires graves non contrôlées
  • Bradycardie (<60/min) : i) bradycardie de repos cliniquement significative (=> 40/min) avec syncopes ou incompétence chronotrope ou ii) bradycardie asymptomatique avec fréquence cardiaque < 40/min et/ou pauses de la fréquence ventriculaire > 3 s
  • FEVG évaluée par échocardiogramme 2D (ECHO) < 50 % ou limite inférieure de la normale (selon la valeur la plus élevée)

• L'un des éléments suivants dans les 6 mois précédant le début de TKI258 :

  • Infarctus du myocarde (IM),
  • angine de poitrine sévère/instable,
  • Greffe de pontage coronarien (CABG),
  • Insuffisance cardiaque congestive (ICC),
  • Accident vasculaire cérébral (AVC),
  • Attaque ischémique transitoire (AIT)
• Hypertension artérielle non contrôlée définie par une PAS ≥ 160 mm Hg et/ou une PAD ≥ 100 mm Hg, avec ou sans antihypertenseur. L'initiation ou l'ajustement des médicaments antihypertenseurs est autorisé avant le début du Dovitinib (TKI258)
• Les patients présentant une altération de la fonction gastro-intestinale (GI) ou une maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption du TKI258 (par ex. maladies ulcéreuses sévères, nausées incontrôlées, vomissements, diarrhée, syndrome de malabsorption ou résection étendue (>1m) de l'intestin grêle, incapacité à avaler des médicaments oraux). Une gastrectomie partielle antérieure n'est pas un critère d'exclusion.
• Patients ayant déjà subi une gastrectomie complète
• Réserve de moelle osseuse inadéquate démontrée par un nombre absolu de neutrophiles ≤ 1,5 x 109/L ou une numération plaquettaire ≤ 100 x 109/L ou nécessitant des transfusions sanguines régulières pour maintenir l'hémoglobine > 9 g/dL
• Bilirubine sérique ≥ 1,5 x ULRR (sauf pour les patients avec des cas documentés connus de syndrome de Gilbert)
• ALT ou AST ≥ 2,5 x ULRR.
• Créatinine sérique > 1,5 x ULRR ou clairance de la créatinine ≤ 50 mL/min calculée par Cockcroft-Gault
• Toxicité non résolue > grade CTCAE 1 d'un traitement anticancéreux antérieur (y compris la radiothérapie) sauf alopécie (le cas échéant)
• Patients présentant une autre tumeur maligne primaire dans les 3 ans précédant le début du médicament à l'étude, à l'exception d'un carcinome in situ du col de l'utérus correctement traité ou d'un carcinome basal ou épidermoïde complètement excisé (résection R0) peau
• Diagnostic connu d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH). Le dépistage du VIH n'est pas obligatoire
• Autre traitement anticancéreux concomitant à l'exception des stéroïdes
• Patients recevant actuellement un traitement anticoagulant avec des doses thérapeutiques de warfarine ou d'anticoagulants équivalents (par exemple, coumadine, rivaroxaban, apixaban, dabigatran) ou recevant des agents antiplaquettaires (par exemple, aspirine à forte dose ou clopidogrel ou autre) ou ayant un INR> 1,5. Le traitement par l'acide acétylsalicyclique 100 mg par jour ou l'utilisation prophylactique d'héparine de bas poids moléculaire (HBPM) est autorisé.
• Les patients ayant subi une intervention chirurgicale majeure (par ex. intra-thoracique, intra-abdominal ou intrapelvien) ≤ 4 semaines avant le début du TKI258 ou qui ne se sont pas remis des effets indésirables d'un tel traitement
• Patients ayant des antécédents d'embolie pulmonaire (EP) ou de thrombose veineuse profonde (TVP) non traitée au cours des 6 derniers mois
• Incapacité à subir une IRM
• Toute condition psychologique, familiale, sociologique ou géographique pouvant entraver le respect du protocole d'étude et des visites de suivi programmées (à la discrétion de l'investigateur)

Critères d'exclusion concernant les restrictions spéciales pour les femmes :

• Grossesse actuelle ou planifiée ou femmes qui allaitent
• Test de grossesse positif (test sanguin) avant de recevoir l'IMP
• Femmes en âge de procréer, qui n'utilisent pas et ne veulent pas utiliser de méthodes de contraception médicalement fiables pendant toute la durée de l'étude (telles que des contraceptifs injectables ou implantables, ou des dispositifs contraceptifs intra-utérins) à moins qu'elles ne soient stérilisées chirurgicalement / hystérectomisées ou qu'il n'y ait autres critères considérés comme suffisamment fiables par l'investigateur dans des cas individuels
• Les hommes qui n'utilisent pas et/ou ne souhaitent pas utiliser une forme efficace de conception barrière pendant toute la durée de l'étude (comme les préservatifs masculins) à moins qu'ils ne soient chirurgicalement vasectomisés ou qu'il existe tout autre critère considéré comme suffisamment fiable par l'investigateur dans cas individuels.