Довитиниб (TKI258) в лечении пациентов с рецидивом глиобластомы (TKI258)

Критерии включения:

• Субъекты, мужчины или женщины, возраст ≥ 18 лет
• Первый или второй рецидив гистологически подтвержденной глиобластомы
• Шкала эффективности Карновского > 60%, ECOG ≤ 2 или ВОЗ < 2
• Пациенты должны были не принимать стероиды или принимать стабильную дозу стероидов в течение как минимум 5 дней до исходного МРТ.
• Допускается предварительное лечение лучевой терапией и темозоломидом и не более двух предшествующих химиотерапевтических процедур.
• Химиотерапия должна быть завершена по крайней мере за 4 недели до включения в исследование, если ранее применялся темозоломид, и за 6 недель, если ранее применялись нитрозомочевина или митомицин c.
• Отсутствие лучевой терапии в течение 4 недель до постановки диагноза прогрессирования.
• Лечение исследуемыми препаратами должно быть завершено как минимум за 30 дней до включения в исследование, если ранее применялись малые молекулы, и не менее чем за 30 дней, если ранее применялись антитела (например, бевацизумаб)
• Возможно, пациент был оперирован по поводу рецидива. При оперированном остаточном и поддающемся измерению заболевании после операции не требуется, но после операции должен быть подтвержден рецидив. МРТ должна быть доступна в течение 48 часов после операции.
• Операция завершена не менее чем за 2 недели до включения в исследование, и пациенты должны были полностью выздороветь.
• Место краниотомии или внутричерепной биопсии должно быть адекватно заживлено, без дренажа или целлюлита, а подлежащая краниопластика должна выглядеть неповрежденной на момент включения в исследование.

• Адекватная функция органа, как описано ниже:

  • Адекватный резерв костного мозга: АЧН ≥ 1,5 x 10^9/л, тромбоциты ≥ 100 x 10^9/л, гемоглобин > 9 г/дл
  • Адекватная функция печени: общий билирубин ≤ 1,5 х ВГН (за исключением пациентов с синдромом Жильбера), АЛТ и АСТ ≤ 3,0 х ВГН
  • Адекватная функция почек: креатинин ≤ 1,5 x ULN
• Для не оперированных пациентов рецидивом заболевания должно быть по крайней мере одно двумерное измеримое контрастирующее образование с четко очерченными границами по данным МРТ, с минимальным диаметром 10 мм, видимое на 2 или более аксиальных срезах на расстоянии 5 мм друг от друга по данным МРТ. сканирование, выполненное в течение двух недель до включения в исследование.
• Пациенты, которым требуется противосудорожная терапия, должны принимать неэнзим-индуцирующие противоэпилептические препараты (не-EIAED). Пациенты, ранее получавшие EIAED, должны быть переведены на не-EIAED и должны быть стабильными по крайней мере за 2 недели до включения в исследование и быть стабильными при постоянной дозе.
• Отсутствие хирургического вмешательства, не связанного с опухолью, или других инвазивных процедур (обширная хирургическая процедура, открытая биопсия или серьезное травматическое повреждение) в течение 4 недель до включения в исследование или ожидание необходимости серьезного хирургического вмешательства в ходе лечения в рамках исследования.
• Отсутствие основной биопсии или другой малой хирургической процедуры в течение 7 дней до рандомизации. Разрешено размещение устройства центрального сосудистого доступа (CVAD), если оно было выполнено не менее чем за 5 дней до введения исследуемого препарата.
• Перед включением пациента в исследование и связанными с исследованием процедурами (которые не были бы выполнены в рамках стандартной помощи) необходимо дать письменное информированное согласие в соответствии с ICH/GCP и национальными/местными правилами.
• Субъекты, способные следовать инструкциям исследования и, вероятно, посещающие и выполняющие все необходимые визиты

Критерий исключения:

Общие критерии исключения:

• Субъекты, не способные дать согласие
• Субъект без дееспособности, который не может понять характер, объем, значение и последствия этого клинического испытания.
• Известная гиперчувствительность к исследуемому препарату или препаратам с аналогичной химической структурой в анамнезе.
• Одновременное участие в другом клиническом исследовании или участие в любом клиническом исследовании с введением исследуемого лекарственного препарата в течение 30 дней до начала клинического исследования
• Субъекты с физическим или психическим заболеванием, которое, по усмотрению исследователя, может подвергнуть субъекта риску, может исказить результаты исследования или помешать участию субъекта в этом клиническом исследовании.
• Известное или постоянное злоупотребление лекарствами, наркотиками или алкоголем

Индивидуальные критерии исключения:

• Признаки текущего/активного внутриопухолевого кровоизлияния по данным МРТ
• Более двух рецидивов
• Удлинение скорректированного времени QT (QTc) > 450 мс (пациенты мужского пола) и ≥ 460 мс (пациенты женского пола) соответственно
• Пациенты с любым клинически значимым медицинским или хирургическим заболеванием, которое, по усмотрению исследователей, должно исключать участие, например, тяжелое заболевание почек, тяжелое заболевание поджелудочной железы, активная или неконтролируемая инфекция, неконтролируемый диабет, активное или хроническое заболевание печени (цирроз, хронический активный гепатит или хронический персистирующий гепатит) - могут быть включены носители вируса гепатита В или С с нормальными печеночными пробами.

• Пациенты с нарушением функции сердца или клинически значимыми сердечными заболеваниями, включая любое из следующего:

  • Наличие в анамнезе или наличие серьезных неконтролируемых желудочковых аритмий
  • Брадикардия (<60/мин): i) клинически значимая брадикардия в покое (=> 40/мин) с обмороками или хронотропной недостаточностью или ii) бессимптомная брадикардия с частотой сердечных сокращений < 40/мин и/или паузами при частоте желудочков > 3 с
  • ФВ ЛЖ, оцененная по 2-D эхокардиограмме (ЭХО) < 50% или нижней границы нормы (в зависимости от того, что выше)

• Любое из следующего в течение 6 месяцев до начала TKI258:

  • инфаркт миокарда (ИМ),
  • тяжелая/нестабильная стенокардия,
  • Аортокоронарное шунтирование (АКШ),
  • Застойная сердечная недостаточность (ЗСН),
  • нарушение мозгового кровообращения (ЦВА),
  • Транзиторная ишемическая атака (ТИА)
• Неконтролируемая артериальная гипертензия, определяемая по САД ≥ 160 мм рт. ст. и/или ДАД ≥ 100 мм рт. ст., с применением антигипертензивных препаратов или без них. Начало или корректировка антигипертензивных препаратов разрешены до начала приема довитиниба (TKI258).
• Пациенты с нарушением функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболеваниями ЖКТ, которые могут значительно изменить абсорбцию TKI258 (например, тяжелые язвенные заболевания, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции или обширная (>1 м) резекция тонкой кишки, неспособность проглотить пероральные препараты). Предшествующая резекция желудка не является критерием исключения.
• Пациенты с предшествующей полной гастрэктомией
• Недостаточный резерв костного мозга, о чем свидетельствует абсолютное количество нейтрофилов ≤1,5 ​​x 109/л или количество тромбоцитов ≤ 100 x 109/л или необходимость регулярных переливаний крови для поддержания уровня гемоглобина > 9 г/дл
• Билирубин сыворотки ≥ 1,5 x ULRR (за исключением пациентов с известными задокументированными случаями синдрома Жильбера)
• ALT или AST ≥ 2,5 x ULRR.
• Креатинин сыворотки > 1,5 x ULRR или клиренс креатинина ≤ 50 мл/мин, рассчитанный по методу Кокрофта-Голта.
• Неразрешенная токсичность > CTCAE степени 1 из-за предшествующей противоопухолевой терапии (включая лучевую терапию), за исключением алопеции (если применимо)
• Пациенты с другим первичным злокачественным новообразованием в течение 3 лет до начала приема исследуемого препарата, за исключением адекватно пролеченной карциномы in situ шейки матки или полностью иссеченной (резекция R0) базальноклеточной или плоскоклеточной карциномы шейки матки. кожа
• Известный диагноз инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Тестирование на ВИЧ не является обязательным
• Другая сопутствующая противораковая терапия, кроме стероидов
• Пациенты, которые в настоящее время получают антикоагулянтную терапию с терапевтическими дозами варфарина или эквивалентных антикоагулянтов (например, кумадин, ривароксабан, апиксабан, дабигатран) или получают антиагреганты (например, высокие дозы аспирина или клопидогреля или другие) или имеют МНО > 1,5. Допускается лечение ацетилсалициловой кислотой 100 мг в сутки или профилактическое применение низкомолекулярного гепарина (НМГ).
• Пациенты, перенесшие серьезные хирургические вмешательства (например, внутригрудной, внутрибрюшной или внутритазовой) ≤ 4 недель до начала TKI258 или которые не оправились от побочных эффектов такой терапии
• Пациенты с легочной эмболией (ТЭЛА) или нелеченным тромбозом глубоких вен (ТГВ) в анамнезе в течение последних 6 месяцев.
• невозможность пройти МРТ
• Любое психологическое, семейное, социологическое или географическое состояние, потенциально препятствующее соблюдению протокола исследования и последующих запланированных посещений (по усмотрению исследователя).

Критерии исключения в отношении особых ограничений для женщин:

• Текущая или планируемая беременность или кормящие женщины
• Положительный тест на беременность (анализ крови) до получения IMP
• Женщины детородного возраста, которые не используют и не желают использовать высоконадежные с медицинской точки зрения методы контрацепции в течение всего периода исследования (такие как инъекционные или имплантируемые контрацептивы или внутриматочные противозачаточные средства), если они не подверглись хирургической стерилизации/гистерэктомии или другие критерии, которые следователь считает достаточно надежными в отдельных случаях
• Мужчины, которые не используют и/или не желают использовать эффективную форму барьерного зачатия в течение всего периода исследования (например, мужские презервативы), за исключением случаев хирургической вазэктомии или наличия каких-либо других критериев, которые исследователь считает достаточно надежными в отдельные случаи.