Dovitinib (TKI258) bij de behandeling van patiënten met recidiverend glioblastoom (TKI258)

Inclusiecriteria:

• Proefpersonen, man of vrouw, leeftijd ≥ 18 jaar
• Eerste of tweede recidief van histologisch bevestigd glioblastoom
• Een prestatieschaal van Karnofsky > 60%, ECOG ≤ 2 of WHO < 2
• Patiënten moeten gedurende ten minste 5 dagen vóór de baseline MRI-scan geen steroïden of een stabiele dosis steroïden hebben gebruikt
• Voorafgaande behandeling met radiotherapie en temozolomide en maximaal twee voorafgaande chemokuren zijn toegestaan
• Chemotherapie moet ten minste 4 weken voorafgaand aan opname in het onderzoek zijn afgerond als eerder temozolomide en 6 weken als eerder nitrosourea of ​​mitomycine is gebruikt. c.
• Geen radiotherapie binnen de 4 weken voorafgaand aan de diagnose progressie.
• Behandeling met onderzoeksgeneesmiddelen moet ten minste 30 dagen voorafgaand aan opname in het onderzoek zijn voltooid als eerdere kleine moleculen en ten minste 30 dagen als eerdere antilichamen (bijv. bevacizumab)
• Patiënt is mogelijk geopereerd voor een recidief. Bij geopereerde rest- en meetbare ziekte na de operatie is niet vereist, maar de operatie moet het recidief na de operatie hebben bevestigd. MRI moet binnen 48 uur na de operatie beschikbaar zijn
• De operatie is ten minste 2 weken voor opname in de studie voltooid en de patiënten zouden volledig hersteld moeten zijn
• Craniotomie of intracraniale biopsieplaats moet voldoende genezen zijn, vrij van drainage of cellulitis, en de onderliggende cranioplastie moet intact lijken op het moment van opname in het onderzoek.

• Adequate orgaanfunctie zoals hieronder beschreven:

  • Voldoende beenmergreserve: ANC ≥ 1,5 x 10^9/L, bloedplaatjes ≥ 100 x 10^9/L, hemoglobine > 9 g/dL
  • Adequate leverfunctie: totaal bilirubine ≤ 1,5 x ULN (behalve voor patiënten met het syndroom van Gilbert), ALAT en ASAT ≤ 3,0 x ULN
  • Adequate nierfunctie: creatinine ≤ 1,5 x ULN
• Voor niet-geopereerde patiënten moet terugkerende ziekte ten minste één tweedimensionaal meetbare contrastversterkende laesie zijn met duidelijk gedefinieerde marges door MRI-scan, met minimale diameters van 10 mm, zichtbaar op 2 of meer axiale plakjes met een onderlinge afstand van 5 mm, gebaseerd op MRI scan gedaan binnen twee weken voorafgaand aan opname in het onderzoek.
• Patiënten die anticonvulsieve therapie nodig hebben, moeten niet-enzyminducerende anti-epileptica (non-EIAED) gebruiken. Patiënten die eerder EIAED gebruikten, moeten worden overgeschakeld op niet-EIAED en stabiel zijn ten minste 2 weken voorafgaand aan opname in het onderzoek en stabiel zijn op een constante dosis.
• Geen niet-tumorgerelateerde operaties of andere invasieve procedures (grote chirurgische ingreep, open biopsie of significant traumatisch letsel) binnen 4 weken voorafgaand aan opname in de studie, of anticipatie op de noodzaak van een grote operatie tijdens de loop van de studiebehandeling.
• Geen kernbiopsie of andere kleine chirurgische ingreep binnen 7 dagen voorafgaand aan randomisatie. Plaatsing van een centraal vasculair toegangsapparaat (CVAD) indien dit ten minste 5 dagen voorafgaand aan de toediening van de onderzoeksbehandeling wordt uitgevoerd, is toegestaan.
• Voorafgaand aan de opname van de patiënt in het onderzoek en aan het onderzoek gerelateerde procedures (die niet zouden zijn uitgevoerd als onderdeel van de standaardzorg), moet schriftelijke geïnformeerde toestemming worden gegeven in overeenstemming met ICH/GCP en nationale/lokale regelgeving.
• Proefpersonen met het vermogen om studie-instructies op te volgen en die waarschijnlijk alle vereiste bezoeken zullen bijwonen en voltooien

Uitsluitingscriteria:

Algemene uitsluitingscriteria:

• Proefpersonen kunnen geen toestemming geven
• Proefpersoon zonder handelingsbekwaamheid die de aard, reikwijdte, betekenis en gevolgen van deze klinische proef niet kan begrijpen
• Bekende voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor het onderzoeksgeneesmiddel of voor geneesmiddelen met een vergelijkbare chemische structuur
• Gelijktijdige deelname aan een andere klinische proef of deelname aan een klinische proef waarbij een geneesmiddel voor onderzoek wordt toegediend binnen 30 dagen voorafgaand aan het begin van de klinische proef
• Proefpersonen met een fysieke of psychiatrische aandoening die naar goeddunken van de onderzoeker de proefpersoon in gevaar kan brengen, de onderzoeksresultaten kan verwarren of de deelname van de proefpersoon aan deze klinische proef kan verstoren
• Bekend of aanhoudend misbruik van medicijnen, drugs of alcohol

Indicatie specifieke uitsluitingscriteria:

• Bewijs van huidige/actieve intratumorbloeding door MRI
• Meer dan twee terugvallen
• Verlenging van de gecorrigeerde QT-tijd (QTc) > 450 ms (mannelijke patiënten) respectievelijk ≥ 460 ms (vrouwelijke patiënten)
• Patiënten met een klinisch significante medische of chirurgische aandoening die, volgens het oordeel van de onderzoeker, deelname zou moeten uitsluiten, d.w.z. ernstige nierziekte, ernstige pancreasziekte, actieve of ongecontroleerde infectie, ongecontroleerde diabetes, actieve of chronische leverziekte (cirrose, chronische actieve hepatitis of chronische aanhoudende hepatitis) - hepatitis B- of C-virusdragers met normale leverfunctietesten kunnen worden opgenomen.

• Patiënten met een verminderde hartfunctie of klinisch significante hartaandoeningen, waaronder een van de volgende:

  • Geschiedenis of aanwezigheid van ernstige ongecontroleerde ventriculaire aritmieën
  • Bradycardie (<60/min): i) Klinisch significante bradycardie in rust (=> 40/min) met syncopes of chronotrope incompetentie of ii) asymptomatische bradycardie met een hartslag < 40/min en/of pauzes in ventriculaire frequentie > 3 S
  • LVEF beoordeeld door 2-D echocardiogram (ECHO) < 50% of ondergrens van normaal (afhankelijk van welke hoger is)

• Een van de volgende zaken binnen 6 maanden voorafgaand aan het starten van TKI258:

  • Myocardinfarct (MI),
  • ernstige/instabiele angina pectoris,
  • Coronaire bypass-transplantaat (CABG),
  • Congestief hartfalen (CHF),
  • Cerebrovasculair Accident (CVA),
  • Voorbijgaande ischemische aanval (TIA)
• Ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd door een SBP ≥ 160 mm Hg en/of DBP ≥ 100 mm Hg, met of zonder antihypertensiva. Starten of aanpassen van antihypertensiva is toegestaan ​​voorafgaand aan het starten met Dovitinib (TKI258)
• Patiënten met een verminderde gastro-intestinale (GI) functie of gastro-intestinale ziekte die de absorptie van TKI258 significant kan veranderen (bijv. ernstige ulceratieve aandoeningen, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree, malabsorptiesyndroom of uitgebreide (>1 m) dunnedarmresectie, onvermogen om orale medicatie in te slikken). Voorafgaande partiële gastrectomie is geen uitsluitingscriterium.
• Patiënten met eerdere volledige gastrectomie
• Onvoldoende beenmergreserve zoals aangetoond door een absoluut aantal neutrofielen ≤1,5 ​​x 109 /l of het aantal bloedplaatjes ≤ 100 x 109 /l of regelmatige bloedtransfusies nodig hebben om hemoglobine > 9g/dl te behouden
• Serumbilirubine ≥ 1,5 x ULRR (behalve voor patiënten met bekende gedocumenteerde gevallen van het syndroom van Gilbert)
• ALAT of ASAT ≥ 2,5 x ULRR.
• Serumcreatinine > 1,5 x ULRR of een creatinineklaring van ≤ 50 ml/min berekend door Cockcroft-Gault
• Onopgeloste toxiciteit > CTCAE graad 1 van eerdere antikankertherapie (inclusief radiotherapie) behalve alopecia (indien van toepassing)
• Patiënten met een andere primaire maligniteit binnen 3 jaar voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel, met uitzondering van adequaat behandeld in-situ carcinoom van de baarmoederhals, of volledig weggesneden (R0-resectie) basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid
• Bekende diagnose van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv). HIV-testen is niet verplicht
• Andere gelijktijdige antikankerbehandelingen behalve steroïden
• Patiënten die momenteel een antistollingsbehandeling krijgen met therapeutische doses warfarine of gelijkwaardige anticoagulantia (bijv. coumadin, rivaroxaban, apixaban, dabigatran) of plaatjesaggregatieremmers krijgen (bijv. hoge dosis aspirine of clopidogrel of andere) of een INR >1,5 hebben. Behandeling met acetylsalicylzuur 100 mg per dag of profylactisch gebruik van laagmoleculaire heparine (LMWH) is toegestaan.
• Patiënten die een grote operatie hebben ondergaan (bijv. intra-thoracaal, intra-abdominaal of intrabekken) ≤ 4 weken voor aanvang van TKI258 of die nog niet zijn hersteld van de bijwerkingen van een dergelijke therapie
• Patiënten met een voorgeschiedenis van longembolie (PE) of onbehandelde diepe veneuze trombose (DVT) in de afgelopen 6 maanden
• Onvermogen om MRI te ondergaan
• Elke psychologische, familiale, sociologische of geografische aandoening die mogelijk de naleving van het onderzoeksprotocol en geplande vervolgbezoeken belemmert (naar goeddunken van de onderzoeker)

Uitsluitingscriteria met betrekking tot speciale beperkingen voor vrouwen:

• Huidige of geplande zwangerschap of vrouwen die borstvoeding geven
• Positieve zwangerschapstest (bloedtest) voorafgaand aan IMP
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd die gedurende de gehele duur van het onderzoek geen medisch zeer betrouwbare anticonceptiemethodes gebruiken en niet willen gebruiken (zoals injecteerbare of implanteerbare anticonceptiemiddelen of intra-uteriene anticonceptiemiddelen), tenzij ze chirurgisch gesteriliseerd/gehysterectomiseerd zijn of er zijn andere criteria die door de onderzoeker in individuele gevallen voldoende betrouwbaar worden geacht
• Mannen die gedurende de gehele duur van het onderzoek geen effectieve vorm van barrièreconceptie gebruiken en/of niet bereid zijn te gebruiken (zoals condooms voor mannen), tenzij ze chirurgisch gesteriliseerd zijn of er andere criteria zijn die door de onderzoeker voldoende betrouwbaar worden geacht individuele gevallen.