Dovitinib (TKI258) bei der Behandlung von Patienten mit rezidiviertem Glioblastom (TKI258)

Einschlusskriterien:

• Probanden, männlich oder weiblich, Alter ≥ 18 Jahre
• Erstes oder zweites Wiederauftreten eines histologisch gesicherten Glioblastoms
• Eine Leistungsskala von Karnofsky > 60 %, ECOG ≤ 2 oder WHO < 2
• Die Patienten müssen mindestens 5 Tage vor dem Ausgangs-MRT-Scan keine Steroide oder eine stabile Dosis von Steroiden erhalten haben
• Eine vorherige Behandlung mit Strahlentherapie und Temozolomid und maximal zwei vorherige Chemotherapien sind zulässig
• Die Chemotherapie muss mindestens 4 Wochen vor Studieneinschluss abgeschlossen sein, wenn zuvor Temozolomid verabreicht wurde, und 6 Wochen, wenn zuvor Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin verabreicht wurden c.
• Keine Strahlentherapie innerhalb der 4 Wochen vor der Diagnose einer Progression.
• Die Behandlung mit Prüfpräparaten muss mindestens 30 Tage vor Studieneinschluss abgeschlossen sein, wenn vorherige niedermolekulare Verbindungen und mindestens 30 Tage, wenn vorherige Antikörper (z. Bevacizumab)
• Der Patient wurde möglicherweise wegen eines erneuten Auftretens operiert. Wenn operiert, ist eine verbleibende und messbare Erkrankung nach der Operation nicht erforderlich, aber die Operation muss das Wiederauftreten nach der Operation bestätigt haben. MRT sollte innerhalb von 48 Stunden nach der Operation verfügbar sein
• Die Operation wurde mindestens 2 Wochen vor Studieneinschluss abgeschlossen und die Patienten sollten sich vollständig erholt haben
• Die Kraniotomie- oder intrakranielle Biopsiestelle muss ausreichend verheilt sein, frei von Drainage oder Zellulitis, und die zugrunde liegende Kranioplastik muss zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie intakt erscheinen.

• Angemessene Organfunktion wie unten beschrieben:

  • Angemessene Knochenmarksreserve: ANC ≥ 1,5 x 10^9/L, Blutplättchen ≥ 100 x 10^9/L, Hämoglobin > 9 g/dL
  • Angemessene Leberfunktion: Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN (außer bei Patienten mit Gilbert-Syndrom), ALT und AST ≤ 3,0 x ULN
  • Angemessene Nierenfunktion: Kreatinin ≤ 1,5 x ULN
• Bei nicht operierten Patienten muss die rezidivierende Erkrankung mindestens eine zweidimensional messbare kontrastverstärkende Läsion mit klar definierten Rändern durch MRT-Scan sein, mit einem minimalen Durchmesser von 10 mm, sichtbar auf 2 oder mehr axialen Schichten im Abstand von 5 mm, basierend auf MRT Scan innerhalb von zwei Wochen vor Studieneinschluss durchgeführt.
• Patienten, die eine antikonvulsive Therapie benötigen, müssen nicht-enzyminduzierende Antiepileptika (non-EIAED) einnehmen. Patienten, die zuvor EIAED erhielten, müssen mindestens 2 Wochen vor Studieneinschluss auf Nicht-EIAED umgestellt und stabil sein und bei konstanter Dosis stabil sein.
• Keine nicht tumorbedingte Operation oder andere invasive Eingriffe (größerer chirurgischer Eingriff, offene Biopsie oder signifikante traumatische Verletzung) innerhalb von 4 Wochen vor Studieneinschluss oder Erwartung der Notwendigkeit einer größeren Operation im Verlauf der Studienbehandlung.
• Keine Stanzbiopsie oder andere kleinere chirurgische Eingriffe innerhalb von 7 Tagen vor der Randomisierung. Die Platzierung eines zentralen Gefäßzugangsgeräts (CVAD) ist zulässig, wenn dies mindestens 5 Tage vor der Verabreichung des Studienmedikaments erfolgt.
• Vor dem Einschluss von Patienten in die Studie und studienbezogenen Verfahren (die nicht im Rahmen der Standardversorgung durchgeführt worden wären) muss gemäß ICH/GCP und den nationalen/lokalen Vorschriften eine schriftliche Einverständniserklärung abgegeben werden.
• Probanden mit der Fähigkeit, Studienanweisungen zu befolgen und wahrscheinlich an allen erforderlichen Besuchen teilzunehmen und diese abzuschließen

Ausschlusskriterien:

Allgemeine Ausschlusskriterien:

• Subjekte, die nicht in der Lage sind, ihre Zustimmung zu geben
• Proband ohne Rechtsfähigkeit, der Art, Umfang, Bedeutung und Folgen dieser klinischen Studie nicht verstehen kann
• Bekannte Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegen das Prüfpräparat oder Arzneimittel mit ähnlicher chemischer Struktur
• Gleichzeitige Teilnahme an einer anderen klinischen Studie oder Teilnahme an einer klinischen Studie mit Verabreichung eines Prüfpräparats innerhalb von 30 Tagen vor Beginn der klinischen Studie
• Probanden mit einem physischen oder psychiatrischen Zustand, der nach Ermessen des Prüfarztes den Probanden gefährden, die Studienergebnisse verfälschen oder die Teilnahme des Probanden an dieser klinischen Studie beeinträchtigen kann
• Bekannter oder anhaltender Missbrauch von Medikamenten, Drogen oder Alkohol

Indikationsspezifische Ausschlusskriterien:

• Nachweis einer aktuellen/aktiven intratumoralen Blutung durch MRT
• Mehr als zwei Rückfälle
• Verlängerung der korrigierten QT-Zeit (QTc) > 450 ms (männliche Patienten) bzw. ≥ 460 ms (weibliche Patienten).
• Patienten mit einem klinisch signifikanten medizinischen oder chirurgischen Zustand, der nach Ermessen der Prüfärzte eine Teilnahme ausschließen sollte – d chronisch persistierende Hepatitis) - Hepatitis-B- oder -C-Virusträger mit normalen Leberfunktionstests, können eingeschlossen werden.

• Patienten mit eingeschränkter Herzfunktion oder klinisch signifikanten Herzerkrankungen, einschließlich einer der folgenden:

  • Anamnese oder Vorhandensein schwerer unkontrollierter ventrikulärer Arrhythmien
  • Bradykardie (< 60/min): i) Klinisch signifikante Ruhebradykardie (=> 40/min) mit Synkopen oder chronotroper Inkompetenz oder ii) asymptomatische Bradykardie mit einer Herzfrequenz < 40/min und/oder Kammerfrequenzpausen > 3 S
  • LVEF bestimmt durch 2-D-Echokardiogramm (ECHO) < 50 % oder Untergrenze des Normalwerts (je nachdem, welcher Wert höher ist)

• Eines der folgenden innerhalb von 6 Monaten vor Beginn von TKI258:

  • Myokardinfarkt (MI),
  • schwere/instabile Angina,
  • Koronararterien-Bypass-Transplantat (CABG),
  • Herzinsuffizienz (CHF),
  • Zerebrovaskulärer Unfall (CVA),
  • Transiente ischämische Attacke (TIA)
• Unkontrollierte Hypertonie, definiert durch einen SBP ≥ 160 mm Hg und/oder einen DBP ≥ 100 mm Hg, mit oder ohne blutdrucksenkende Medikamente. Die Einleitung oder Anpassung von blutdrucksenkenden Medikamenten ist vor Beginn der Dovitinib-Behandlung (TKI258) erlaubt.
• Patienten mit Beeinträchtigung der gastrointestinalen (GI) Funktion oder GI-Erkrankung, die die Resorption von TKI258 signifikant verändern können (z. schwere Geschwürerkrankungen, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom oder ausgedehnte (> 1 m) Dünndarmresektion, Unfähigkeit, orale Medikamente herunterzuschlucken). Eine vorherige partielle Gastrektomie ist kein Ausschlusskriterium.
• Patienten mit vorheriger vollständiger Gastrektomie
• Unzureichende Knochenmarksreserve, nachgewiesen durch eine absolute Neutrophilenzahl von ≤ 1,5 x 109 /L oder eine Thrombozytenzahl von ≤ 100 x 109 /L oder die Notwendigkeit regelmäßiger Bluttransfusionen, um einen Hämoglobinwert von > 9 g/dL aufrechtzuerhalten
• Serumbilirubin ≥ 1,5 x ULRR (außer bei Patienten mit bekannten dokumentierten Fällen des Gilbert-Syndroms)
• ALT oder AST ≥ 2,5 x ULRR.
• Serumkreatinin > 1,5 x ULRR oder eine Kreatinin-Clearance von ≤ 50 ml/min, berechnet nach Cockcroft-Gault
• Ungelöste Toxizität > CTCAE-Grad 1 von früherer Krebstherapie (einschließlich Strahlentherapie) außer Alopezie (falls zutreffend)
• Patienten mit einer anderen primären Malignität innerhalb von 3 Jahren vor Beginn der Studienmedikation, mit Ausnahme eines angemessen behandelten In-situ-Karzinoms des Gebärmutterhalses oder eines vollständig exzidierten (R0-Resektion) Basal- oder Plattenepithelkarzinoms des Haut
• Bekannte Diagnose einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV). HIV-Tests sind nicht obligatorisch
• Andere begleitende Krebstherapien außer Steroiden
• Patienten, die derzeit eine Antikoagulationsbehandlung mit therapeutischen Dosen von Warfarin oder gleichwertigen Antikoagulanzien (z. B. Coumadin, Rivaroxaban, Apixaban, Dabigatran) erhalten oder Thrombozytenaggregationshemmer (z. B. hochdosiertes Aspirin oder Clopidogrel oder andere) erhalten oder einen INR > 1,5 haben. Die Behandlung mit Acetylsalicylsäure 100 mg täglich oder die prophylaktische Anwendung von niedermolekularem Heparin (LMWH) ist erlaubt.
• Patienten, die sich einer größeren Operation unterzogen haben (z. intrathorakal, intraabdominell oder intrapelvin) ≤ 4 Wochen vor Beginn der TKI258 oder die sich von den Nebenwirkungen einer solchen Therapie nicht erholt haben
• Patienten mit einer Vorgeschichte von Lungenembolie (LE) oder unbehandelter tiefer Venenthrombose (DVT) innerhalb der letzten 6 Monate
• Unfähigkeit, sich einer MRT zu unterziehen
• Jeder psychologische, familiäre, soziologische oder geografische Zustand, der die Einhaltung des Studienprotokolls und der geplanten Nachsorgeuntersuchungen (nach Ermessen des Prüfarztes) möglicherweise behindert

Ausschlusskriterien bezüglich besonderer Einschränkungen für Frauen:

• Aktuelle oder geplante Schwangerschaft oder stillende Frauen
• Positiver Schwangerschaftstest (Bluttest) vor Erhalt von IMP
• Frauen im gebärfähigen Alter, die keine medizinisch höchst zuverlässigen Verhütungsmethoden (z. B. injizierbare oder implantierbare Kontrazeptiva oder intrauterine Kontrazeptiva) während der gesamten Studiendauer anwenden und nicht dazu bereit sind, es sei denn, sie werden chirurgisch sterilisiert / hysterektomiert oder es gibt solche andere Kriterien, die der Prüfer im Einzelfall als ausreichend zuverlässig erachtet
• Männer, die während der gesamten Studiendauer keine wirksame Form der Empfängnisbarriere anwenden und/oder nicht dazu bereit sind (z. B. männliche Kondome), es sei denn, sie werden chirurgisch vasektomiert oder es liegen andere Kriterien vor, die vom Prüfarzt als ausreichend zuverlässig erachtet werden Einzelfälle.