Dovitinib (TKI258) vid behandling av patienter med återfall av glioblastom (TKI258)

Inklusionskriterier:

• Försökspersoner, män eller kvinnor, Ålder ≥ 18 år
• Första eller andra recidiv av histologiskt bekräftat glioblastom
• En prestationsskala av Karnofsky > 60 %, ECOG ≤ 2 eller WHO < 2
• Patienter måste inte ha tagit några steroider eller en stabil dos av steroider i minst 5 dagar före MR-undersökningen.
• Tidigare behandling med strålbehandling och temozolomid och högst två tidigare kemoterapier är tillåtna
• Kemoterapi måste ha avslutats minst 4 veckor före studieinkluderingen om tidigare temozolomid och 6 veckor om tidigare nitrosoureas eller mitomycin c.
• Ingen strålbehandling inom 4 veckor före diagnosen progression.
• Behandling med prövningsläkemedel måste ha avslutats minst 30 dagar före studieinkluderingen om tidigare små molekyler och minst 30 dagar om tidigare antikroppar (t.ex. bevacizumab)
• Patienten kan ha opererats för återfall. Om opererad kvarstående och mätbar sjukdom efter operationen inte krävs men operation måste ha bekräftat återfallet en postoperation. MRT bör vara tillgänglig inom 48 timmar efter operationen
• Operation avslutad minst 2 veckor innan studieinkludering och patienter bör ha återhämtat sig helt
• Kraniotomi eller intrakraniell biopsiplats måste vara tillräckligt läkt fri från dränering eller cellulit, och den underliggande kranioplastiken måste verka intakt vid tidpunkten för studieinkluderingen.

• Tillräcklig organfunktion enligt beskrivningen nedan:

  • Tillräcklig benmärgsreserv: ANC ≥ 1,5 x 10^9/L, Trombocyter ≥ 100 x 10^9/L, Hemoglobin > 9 g/dL
  • Adekvat leverfunktion: Totalt bilirubin ≤ 1,5 x ULN (förutom patienter med Gilberts syndrom), ALAT och ASAT ≤ 3,0 x ULN
  • Tillräcklig njurfunktion: Kreatinin ≤ 1,5 x ULN
• För icke-opererade patienter måste återkommande sjukdom vara minst en tvådimensionellt mätbar kontrasthöjande lesion med tydligt definierade marginaler genom MRI-skanning, med minimala diametrar på 10 mm, synliga på 2 eller flera axiella skivor 5 mm från varandra, baserat på MRT skanning gjordes inom två veckor före studieinkluderingen.
• Patienter som behöver antikonvulsiv behandling måste ta icke-enzyminducerande antiepileptika (icke-EIAED). Patienter som tidigare har behandlats med EIAED måste bytas till icke-EIAED och vara stabila minst 2 veckor före studieinkludering och vara stabila på en konstant dos.
• Ingen icke-tumörrelaterad kirurgi eller andra invasiva ingrepp (större kirurgiska ingrepp, öppen biopsi eller betydande traumatisk skada) inom 4 veckor före studieinkludering, eller förväntan om behovet av större operation under studiebehandlingens gång.
• Ingen kärnbiopsi eller andra mindre kirurgiska ingrepp inom 7 dagar före randomisering. Placering av en central vaskulär åtkomstanordning (CVAD) om den utförs minst 5 dagar före administrering av studiebehandling är tillåten.
• Innan patientstudier inkluderas och studierelaterade procedurer (som inte skulle ha utförts som en del som standardvård), måste skriftligt informerat samtycke ges enligt ICH/GCP och nationella/lokala bestämmelser.
• Försökspersoner med förmåga att följa studieinstruktioner och kommer sannolikt att närvara och genomföra alla nödvändiga besök

Exklusions kriterier:

Allmänna uteslutningskriterier:

• Ämnen kan inte ge samtycke
• Försöksperson utan rättskapacitet som inte kan förstå arten, omfattningen, betydelsen och konsekvenserna av denna kliniska prövning
• Känd historia av överkänslighet mot försöksläkemedlet eller mot läkemedel med liknande kemisk struktur
• Samtidigt deltagande i en annan klinisk prövning eller deltagande i någon klinisk prövning som involverar administrering av ett prövningsläkemedel inom 30 dagar innan den kliniska prövningen påbörjas
• Försökspersoner med ett fysiskt eller psykiatriskt tillstånd som efter utredarens gottfinnande kan utsätta försökspersonen för risker, kan förvirra försöksresultaten eller kan störa försökspersonens deltagande i denna kliniska prövning
• Känt eller ihållande missbruk av mediciner, droger eller alkohol

Indikationsspecifika uteslutningskriterier:

• Bevis på aktuell/aktiv intratumörblödning genom MRT
• Fler än två skov
• Förlängning av korrigerad QT-tid (QTc) > 450 ms (manliga patienter) respektive ≥ 460 ms (kvinnliga patienter)
• Patienter med något kliniskt signifikant medicinskt eller kirurgiskt tillstånd som, enligt utredarnas bedömning, bör utesluta deltagande - d.v.s. allvarlig njursjukdom, allvarlig pankreassjukdom, aktiv eller okontrollerad infektion, okontrollerad diabetes, aktiv eller kronisk leversjukdom (cirros, kronisk aktiv hepatit eller kronisk ihållande hepatit) - bärare av hepatit B- eller C-virus med normala leverfunktionstester, kan inkluderas.

• Patienter med nedsatt hjärtfunktion eller kliniskt signifikanta hjärtsjukdomar, inklusive något av följande:

  • Historik eller närvaro av allvarlig okontrollerad ventrikulär arytmi-as
  • Bradykardi (<60/min): i) Kliniskt signifikant vilobradykardi (=> 40/min) med synkoper eller kronotropisk inkompetens eller ii) asymtomatisk bradykardi med hjärtfrekvens < 40/min och/eller pauser i kammarfrekvens > 3 s
  • LVEF bedömd med 2-D ekokardiogram (ECHO) < 50 % eller lägre normalgräns (vilken som helst som är högre)

• Något av följande inom 6 månader före start av TKI258:

  • Myokardinfarkt (MI),
  • svår/instabil angina,
  • Koronarartär bypassgraft (CABG),
  • Kongestiv hjärtsvikt (CHF),
  • Cerebrovaskulär olycka (CVA),
  • Transient ischemisk attack (TIA)
• Okontrollerad hypertoni definierad av ett SBP ≥ 160 mm Hg och/eller DBP ≥ 100 mm Hg, med eller utan antihypertensiv medicin. Initiering eller justering av blodtryckssänkande medicin(er) är tillåten innan Dovitinib (TKI258) påbörjas.
• Patienter med nedsatt gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sjukdom som signifikant kan förändra absorptionen av TKI258 (t. svåra ulcerösa sjukdomar, okontrollerat illamående, kräkningar, diarré, malabsorptionssyndrom eller omfattande (>1 m) tunntarmsresektion, oförmåga att svälja orala mediciner). Tidigare partiell gastrektomi är inte ett uteslutningskriterium.
• Patienter med tidigare fullständig gastrectomy
• Otillräcklig benmärgsreserv som visas av ett absolut antal neutrofiler ≤1,5 ​​x 109 /L eller trombocytantal ≤ 100 x 109 /L eller som kräver regelbundna blodtransfusioner för att bibehålla hemoglobin > 9g/dL
• Serumbilirubin ≥ 1,5 x ULRR (förutom patienter med kända dokumenterade fall av Gilberts syndrom)
• ALT eller AST ≥ 2,5 x ULRR.
• Serumkreatinin > 1,5 x ULRR eller ett kreatininclearance på ≤ 50 ml/min beräknat av Cockcroft-Gault
• Olöst toxicitet > CTCAE grad 1 från tidigare anti-cancerterapi (inklusive strålbehandling) förutom alopeci (om tillämpligt)
• Patienter med en annan primär malignitet inom 3 år före start av studieläkemedlet, med undantag för adekvat behandlat in-situ karcinom i livmoderhalsen, eller helt utskuret (R0-resektion) basal- eller skivepitelcancer i livmoderhalsen hud
• Känd diagnos av infektion med humant immunbristvirus (HIV). HIV-testning är inte obligatorisk
• Annan samtidig anticancerbehandling förutom steroider
• Patienter som för närvarande får antikoagulationsbehandling med terapeutiska doser warfarin eller motsvarande antikoagulantia (t.ex. kumadin, rivaroxaban, apixaban, dabigatran) eller får trombocythämmande medel (t.ex. högdos aspirin eller klopidogrel eller annat) eller har en INR >1,5. Behandling med acetylsalicylsyra 100 mg dagligen eller profylaktisk användning av lågmolekylärt heparin (LMWH) är tillåtet.
• Patienter som har genomgått större operationer (t. intra-thorax, intra-abdominal eller intrapelvic) ≤ 4 veckor före start av TKI258 eller som inte har återhämtat sig från de negativa effekterna av sådan behandling
• Patienter med en historia av lungemboli (PE) eller obehandlad djup ventrombos (DVT) under de senaste 6 månaderna
• Oförmåga att genomgå MRT
• Varje psykologiskt, familjärt, sociologiskt eller geografiskt tillstånd som potentiellt hindrar överensstämmelse med studieprotokollet och uppföljning av schemalagda besök (efter utredarens bedömning)

Uteslutningskriterier för särskilda restriktioner för kvinnor:

• Pågående eller planerad graviditet eller ammande kvinnor
• Positivt graviditetstest (blodprov) innan du får IMP
• Kvinnor i fertil ålder, som inte använder och inte är villiga att använda medicinskt mycket tillförlitliga preventivmetoder under hela studiens varaktighet (såsom injicerbara eller implanterbara preventivmedel eller intrauterina preventivmedel) såvida de inte är kirurgiskt steriliserade/hysterektomiserade eller det finns några andra kriterier som utredaren anser vara tillräckligt tillförlitliga i enskilda fall
• Män som inte använder och/eller inte är villiga att använda en effektiv form av barriärbefruktning under hela studiens varaktighet (såsom manliga kondomer) såvida de inte vasektomeras kirurgiskt eller det finns andra kriterier som utredaren anser vara tillräckligt tillförlitliga i enskilda fall.