Dovitinib (TKI258) a kiújult glioblasztómában szenvedő betegek kezelésében (TKI258)

Bevételi kritériumok:

• Alanyok, férfiak vagy nők, életkor ≥ 18 év
• Szövettanilag igazolt glioblasztóma első vagy második kiújulása
• A Karnofsky teljesítményskálája > 60%, ECOG ≤ 2 vagy WHO < 2
• A betegeknek nem kell szteroidot szedniük, vagy stabil dózisú szteroidot kell szedniük legalább 5 napig az alapvonal MRI-vizsgálat előtt.
• Előzetes sugárterápiás és temozolomidos kezelés, valamint legfeljebb két korábbi kemoterápia megengedett
• A kemoterápiát legalább 4 héttel a vizsgálatba való felvétel előtt be kell fejezni, ha korábban temozolomidot, és 6 héttel, ha korábban nitrozoureát vagy mitomicint kaptak. c.
• A progresszió diagnosztizálását megelőző 4 héten belül nem részesült sugárkezelésben.
• A vizsgálati gyógyszerekkel végzett kezelést legalább 30 nappal a vizsgálatba való felvétel előtt be kell fejezni, ha korábbi kis molekulák voltak, és legalább 30 nappal, ha korábbi antitestek (pl. bevacizumab)
• Lehetséges, hogy a beteget megműtötték a kiújulás miatt. Műtét esetén a műtét után maradvány és mérhető betegség nem szükséges, de a műtétnek igazolnia kell a kiújulást a műtét után. Az MRI-nek a műtétet követő 48 órán belül elérhetőnek kell lennie
• A műtétet legalább 2 héttel a vizsgálatba vétel előtt befejezték, és a betegeknek teljesen felépülniük kell
• A craniotomiának vagy az intracranialis biopsziás helynek megfelelően meg kell gyógyulnia, mentesül a drenázstól vagy cellulitisztől, és a mögöttes koponyaplasztikának sértetlennek kell lennie a vizsgálatba való felvétel időpontjában.

• Megfelelő szervműködés az alábbiak szerint:

  • Megfelelő csontvelő tartalék: ANC ≥ 1,5 x 10^9/l, vérlemezkék ≥ 100 x 10^9/l, hemoglobin > 9 g/dl
  • Megfelelő májműködés: összbilirubin ≤ 1,5 x ULN (kivéve Gilbert-szindrómás betegeknél), ALT és AST ≤ 3,0 x ULN
  • Megfelelő veseműködés: kreatinin ≤ 1,5 x ULN
• Nem operált betegeknél a visszatérő betegségnek legalább egy kétdimenziósan mérhető kontrasztfokozó léziónak kell lennie MRI-vizsgálattal egyértelműen meghatározott szegélyekkel, legalább 10 mm átmérőjű, 2 vagy több, egymástól 5 mm távolságra lévő axiális szeleten látható MRI alapján. a vizsgálatot a vizsgálatba vétel előtt két héten belül végezték el.
• Azoknak a betegeknek, akiknek görcsoldó kezelésre van szükségük, nem enzimindukáló antiepileptikumokat (non-EIAED) kell szedniük. A korábban EIAED-ben részesült betegeket át kell állítani nem EIAED-re, és stabilnak kell lenniük legalább 2 héttel a vizsgálatba való felvétel előtt, és állandó dózis mellett stabilnak kell lenniük.
• A vizsgálatba való bevonást megelőző 4 héten belül nem történt nem tumorral kapcsolatos műtét vagy egyéb invazív beavatkozás (nagy sebészeti beavatkozás, nyílt biopszia vagy jelentős traumás sérülés), vagy a vizsgálati kezelés során várhatóan nagyobb műtétre lesz szükség.
• Nincs core biopszia vagy más kisebb sebészeti beavatkozás a randomizálást megelőző 7 napon belül. A központi vascularis hozzáférési eszköz (CVAD) elhelyezése megengedett, ha azt legalább 5 nappal a vizsgálati kezelés beadása előtt elvégezték.
• A betegvizsgálatba való bevonás és a vizsgálattal kapcsolatos eljárások (amelyek nem a szokásos ellátás részeként kerültek volna végrehajtásra) előtt írásos beleegyezést kell adni az ICH/GCP és a nemzeti/helyi előírások szerint.
• Olyan alanyok, akik képesek követni a tanulmányi utasításokat, és valószínűleg részt vesznek és elvégzik az összes szükséges látogatást

Kizárási kritériumok:

Általános kizárási kritériumok:

• Az alanyok nem tudnak beleegyezést adni
• Cselekvőképességgel nem rendelkező alany, aki nem képes megérteni a jelen klinikai vizsgálat természetét, terjedelmét, jelentőségét és következményeit
• A vizsgált gyógyszerrel vagy hasonló kémiai szerkezetű gyógyszerekkel szembeni ismert túlérzékenység kórtörténetében
• Egyidejű részvétel egy másik klinikai vizsgálatban vagy bármely olyan klinikai vizsgálatban való részvétel, amely vizsgálati gyógyszer beadásával jár a klinikai vizsgálat megkezdése előtt 30 napon belül
• Olyan fizikai vagy pszichiátriai állapotú alanyok, amelyek a vizsgáló belátása szerint veszélyeztethetik az alanyt, összezavarhatják a vizsgálati eredményeket, vagy akadályozhatják az alany részvételét ebben a klinikai vizsgálatban
• Gyógyszerekkel, kábítószerekkel vagy alkohollal való ismert vagy tartós visszaélés

Jelzésspecifikus kizárási kritériumok:

• Jelenlegi/aktív intratumor vérzés bizonyítéka MRI-vel
• Több mint két visszaesés
• A korrigált QT-idő (QTc) megnyúlása > 450 ms (férfi betegek), illetve ≥ 460 ms (nő betegek)
• Bármilyen klinikailag jelentős egészségügyi vagy sebészeti betegségben szenvedő betegek, amelyek a vizsgálók mérlegelése szerint kizárják a részvételt – azaz súlyos vesebetegség, súlyos hasnyálmirigy-betegség, aktív vagy kontrollálatlan fertőzés, kontrollálatlan cukorbetegség, aktív vagy krónikus májbetegség (cirrhosis, krónikus aktív hepatitis vagy krónikus perzisztáló hepatitis) - normál májfunkciós tesztekkel rendelkező hepatitis B vagy C vírushordozók is beszámíthatók.

• Károsodott szívműködésű vagy klinikailag jelentős szívbetegségben szenvedő betegek, beleértve a következők bármelyikét:

  • Súlyos, kontrollálatlan kamrai aritmiák anamnézisében vagy jelenlétében
  • Bradycardia (<60/perc): i) Klinikailag szignifikáns nyugalmi bradycardia (=> 40/perc) ájulásokkal vagy kronotrop inkompetenciával vagy ii) tünetmentes bradycardia < 40/perc pulzusszámmal és/vagy szünetekkel a kamrai frekvenciában > 3 s
  • Kétdimenziós echokardiogrammal (ECHO) mért LVEF < 50% vagy alacsonyabb a normál határértéknél (amelyik magasabb)

• Az alábbiak bármelyike ​​a TKI258 kezdetét megelőző 6 hónapon belül:

  • Szívinfarktus (MI),
  • súlyos/instabil angina,
  • Coronary Artery Bypass graft (CABG),
  • Pangásos szívelégtelenség (CHF),
  • Cerebrovascularis baleset (CVA),
  • Átmeneti ischaemiás roham (TIA)
• Nem kontrollált magas vérnyomás, amelyet az SBP ≥ 160 Hgmm és/vagy a DBP ≥ 100 Hgmm, vérnyomáscsökkentő gyógyszerrel vagy anélkül. A Dovitinib (TKI258) kezelés megkezdése előtt vérnyomáscsökkentő gyógyszer(ek) megkezdése vagy módosítása megengedett.
• Azok a betegek, akiknek a gyomor-bélrendszeri (GI) funkciója károsodott vagy olyan GI-betegségben szenved, amely jelentősen megváltoztathatja a TKI258 felszívódását (pl. súlyos fekélyes betegségek, ellenőrizetlen hányinger, hányás, hasmenés, felszívódási zavar szindróma vagy kiterjedt (>1 méteres) vékonybél reszekció, képtelenség lenyelni az orális gyógyszereket). A korábbi részleges gastrectomia nem kizáró feltétel.
• Előzetesen teljes gyomoreltávolításon átesett betegek
• Nem megfelelő csontvelő-tartalék, amit az abszolút neutrofilszám ≤1,5 ​​x 109 /l vagy a thrombocytaszám ≤ 100 x 109 /L bizonyít, vagy rendszeres vérátömlesztésre van szükség a hemoglobin > 9g/dl szinten tartásához
• A szérum bilirubin értéke ≥ 1,5 x ULRR (kivéve azokat a betegeket, akiknél ismert Gilbert-szindrómás esetek szerepelnek)
• ALT vagy AST ≥ 2,5 x ULRR.
• Szérum kreatinin > 1,5 x ULRR vagy ≤ 50 ml/perc kreatinin-clearance Cockcroft-Gault szerint
• Megoldatlan toxicitás > CTCAE 1. fokozat a korábbi rákellenes terápiából (beleértve a sugárterápiát is), kivéve az alopeciát (ha van)
• Olyan betegek, akiknél a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt 3 éven belül más primer rosszindulatú daganat van, kivéve a megfelelően kezelt in situ méhnyak carcinomát, vagy teljesen kimetszett (R0 reszekció) ba-sal vagy laphámrákot. bőr
• A humán immundeficiencia vírus (HIV) fertőzés ismert diagnózisa. A HIV-szűrés nem kötelező
• Egyéb egyidejű rákellenes kezelés, kivéve a szteroidokat
• Olyan betegek, akik jelenleg terápiás dózisú warfarinnal vagy azzal egyenértékű antikoagulánsokkal (például kumadin, rivaroxaban, apixaban, dabigatrán) kapnak véralvadásgátló kezelést, vagy vérlemezke-gátló szert (például nagy dózisú aszpirint vagy klopidogrél vagy mást) kapnak, vagy akiknek INR-je 1,5 felett van. A napi 100 mg acetilszaliciklsav kezelés vagy kis molekulatömegű heparin (LMWH) profilaktikus alkalmazása megengedett.
• Nagy műtéten átesett betegek (pl. intrathoracalis, intraabdominalis vagy intrapelvic) ≤ 4 héttel a TKI258 megkezdése előtt, vagy akik nem gyógyultak fel az ilyen terápia káros hatásaiból
• Olyan betegek, akiknek a kórtörténetében tüdőembólia (PE) vagy kezeletlen mélyvénás trombózis (DVT) szerepel az elmúlt 6 hónapban
• Képtelenség az MRI-re
• Bármilyen pszichológiai, családi, szociológiai vagy földrajzi állapot, amely akadályozhatja a vizsgálati protokoll betartását és a tervezett nyomon követési látogatásokat (a vizsgáló döntése alapján)

A nőkre vonatkozó különleges korlátozások kizárási kritériumai:

• Jelenlegi vagy tervezett terhesség vagy szoptató nők
• Pozitív terhességi teszt (vérvizsgálat) az IMP beadása előtt
• Fogamzóképes korú nők, akik a vizsgálat teljes időtartama alatt nem használnak és nem hajlandók orvosilag rendkívül megbízható fogamzásgátlási módszereket (például injekciós vagy beültethető fogamzásgátlókat vagy méhen belüli fogamzásgátló eszközöket) alkalmazni, kivéve, ha műtétileg sterilizálják / méheltávolítják őket, vagy bármilyen egyéb kritériumok, amelyeket a vizsgáló egyedi esetekben kellően megbízhatónak tart
• Férfiak, akik a vizsgálat teljes időtartama alatt nem használnak és/vagy nem hajlandók alkalmazni a gátfogantatás hatékony formáját (például férfi óvszert), kivéve, ha sebészeti úton vazectomizálják őket, vagy ha bármilyen más, a vizsgáló által kellően megbízhatónak ítélt kritérium létezik. egyedi esetek.