Dovitinibe (TKI258) no Tratamento de Pacientes com Glioblastoma Recidivante (TKI258)

Critério de inclusão:

• Sujeitos, masculino ou feminino, Idade ≥ 18 anos
• Primeira ou segunda recorrência de glioblastoma confirmado histologicamente
• Uma Escala de Desempenho de Karnofsky > 60%, ECOG ≤ 2 ou OMS < 2
• Os pacientes devem estar sem esteróides ou com uma dose estável de esteróides por pelo menos 5 dias antes da ressonância magnética de linha de base
• O tratamento prévio com radioterapia e temozolomida e um máximo de duas quimioterapias anteriores é permitido
• A quimioterapia deve ter sido concluída pelo menos 4 semanas antes da inclusão no estudo se antes da temozolomida e 6 semanas se antes das nitrosouréias ou mitomicina c.
• Sem radioterapia nas 4 semanas anteriores ao diagnóstico de progressão.
• O tratamento com drogas experimentais deve ter sido concluído pelo menos 30 dias antes da inclusão no estudo se forem moléculas pequenas anteriores e pelo menos 30 dias se forem anticorpos anteriores (por exemplo, bevacizumabe)
• O paciente pode ter sido operado por recidiva. Se operado, doença residual e mensurável após a cirurgia não é necessária, mas a cirurgia deve ter confirmado a recorrência no pós-operatório. A ressonância magnética deve estar disponível dentro de 48 horas após a cirurgia
• A cirurgia foi concluída pelo menos 2 semanas antes da inclusão no estudo e os pacientes devem ter se recuperado totalmente
• A craniotomia ou o local da biópsia intracraniana devem estar adequadamente cicatrizados, livres de drenagem ou celulite, e a cranioplastia subjacente deve estar intacta no momento da inclusão no estudo.

• Função adequada do órgão, conforme descrito abaixo:

  • Reserva de medula óssea adequada: CAN ≥ 1,5 x 10^9/L, Plaquetas ≥ 100 x 10^9/L, Hemoglobina > 9 g/dL
  • Função hepática adequada: bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN (exceto para pacientes com síndrome de Gilbert), ALT e AST ≤ 3,0 x LSN
  • Função renal adequada: Creatinina ≤ 1,5 x LSN
• Para pacientes não operados, a doença recorrente deve ser pelo menos uma lesão de aumento de contraste mensurável bidimensionalmente com margens claramente definidas por ressonância magnética, com diâmetros mínimos de 10 mm, visíveis em 2 ou mais cortes axiais separados por 5 mm, com base na ressonância magnética varredura feita dentro de duas semanas antes da inclusão no estudo.
• Os pacientes que necessitam de terapia anticonvulsivante devem estar tomando medicamentos antiepilépticos não indutores enzimáticos (não-EIAED). Os pacientes previamente em EIAED devem mudar para não-EIAED e estáveis ​​pelo menos 2 semanas antes da inclusão no estudo e estar estáveis ​​em uma dose constante.
• Nenhuma cirurgia não relacionada ao tumor ou outros procedimentos invasivos (procedimento cirúrgico de grande porte, biópsia aberta ou lesão traumática significativa) dentro de 4 semanas antes da inclusão no estudo ou antecipação da necessidade de cirurgia de grande porte durante o curso do tratamento do estudo.
• Nenhuma biópsia ou outro procedimento cirúrgico menor dentro de 7 dias antes da randomização. A colocação de um dispositivo de acesso vascular central (CVAD) se realizada pelo menos 5 dias antes da administração do tratamento do estudo é permitida.
• Antes da inclusão do paciente no estudo e dos procedimentos relacionados ao estudo (que não teriam sido realizados como parte do cuidado padrão), o consentimento informado por escrito deve ser fornecido de acordo com o ICH/GCP e os regulamentos nacionais/locais.
• Indivíduos com capacidade de seguir as instruções do estudo e com probabilidade de comparecer e concluir todas as visitas necessárias

Critério de exclusão:

Critérios Gerais de Exclusão:

• Sujeitos incapazes de dar consentimento
• Sujeito sem capacidade jurídica incapaz de compreender a natureza, âmbito, significado e consequências deste ensaio clínico
• História conhecida de hipersensibilidade ao medicamento experimental ou a medicamentos com estrutura química semelhante
• Participação simultânea em outro ensaio clínico ou participação em qualquer ensaio clínico que envolva a administração de um medicamento experimental nos 30 dias anteriores ao início do ensaio clínico
• Indivíduos com uma condição física ou psiquiátrica que, a critério do investigador, possa colocar o indivíduo em risco, confundir os resultados do estudo ou interferir na participação do indivíduo neste estudo clínico
• Abuso conhecido ou persistente de medicamentos, drogas ou álcool

Critérios de exclusão específicos de indicação:

• Evidência de hemorragia intratumoral atual/ativa por ressonância magnética
• Mais de duas recaídas
• Alongamento do tempo QT corrigido (QTc) > 450 ms (pacientes do sexo masculino) e ≥ 460 ms (pacientes do sexo feminino), respectivamente
• Pacientes com qualquer condição médica ou cirúrgica clinicamente significativa que, a critério dos investigadores, deva impedir a participação - ou seja, doença renal grave, doença pancreática grave, infecção ativa ou não controlada, diabetes não controlada, doença hepática ativa ou crônica (cirrose, hepatite crônica ativa ou hepatite crônica persistente) - portadores do vírus da hepatite B ou C com testes de função hepática normais, podem ser incluídos.

• Pacientes com função cardíaca prejudicada ou doenças cardíacas clinicamente significativas, incluindo qualquer um dos seguintes:

  • História ou presença de arritmia ventricular descontrolada grave, como
  • Bradicardia (<60/min): i) Bradicardia de repouso clinicamente significativa (=> 40/min) com síncopes ou incompetência cronotrópica ou ii) bradicardia assintomática com frequência cardíaca < 40/min e/ou pausas na frequência ventricular > 3 s
  • FEVE avaliada por ecocardiograma 2-D (ECO) < 50% ou limite inferior do normal (o que for maior)

• Qualquer um dos seguintes dentro de 6 meses antes de iniciar o TKI258:

  • Infarto do miocárdio (IM),
  • angina grave/instável,
  • Enxerto de Revascularização do Miocárdio (CABG),
  • Insuficiência Cardíaca Congestiva (ICC),
  • Acidente Vascular Encefálico (AVC),
  • Ataque Isquêmico Transitório (AIT)
• Hipertensão não controlada definida por PAS ≥ 160 mm Hg e/ou PAD ≥ 100 mm Hg, com ou sem medicação anti-hipertensiva. É permitido iniciar ou ajustar o(s) medicamento(s) anti-hipertensivo(s) antes de iniciar Dovitinib (TKI258)
• Pacientes com comprometimento da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção de TKI258 (por exemplo, doenças ulcerativas graves, náuseas descontroladas, vômitos, diarreia, síndrome de má absorção ou ressecção extensa (>1m) do intestino delgado, incapacidade de engolir medicamentos orais). A gastrectomia parcial prévia não é um critério de exclusão.
• Pacientes com gastrectomia total prévia
• Reserva inadequada de medula óssea, demonstrada por contagem absoluta de neutrófilos ≤1,5 ​​x 109 /L ou contagem de plaquetas ≤ 100 x 109 /L ou necessidade de transfusões de sangue regulares para manter a hemoglobina > 9g/dL
• Bilirrubina sérica ≥ 1,5 x ULRR (exceto para pacientes com casos documentados conhecidos de síndrome de Gilbert)
• ALT ou AST ≥ 2,5 x ULRR.
• Creatinina sérica > 1,5 x ULRR ou depuração de creatinina ≤ 50 mL/min calculada por Cockcroft-Gault
• Toxicidade não resolvida > CTCAE grau 1 de terapia anti-câncer anterior (incluindo radioterapia), exceto alopecia (se aplicável)
• Pacientes com outra malignidade primária dentro de 3 anos antes de iniciar o medicamento do estudo, com exceção de carcinoma in-situ adequadamente tratado do colo uterino, ou completamente excisado (ressecção R0) basal ou carcinoma de células escamosas do pele
• Diagnóstico conhecido de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV). Teste de HIV não é obrigatório
• Outra terapia anticancerígena concomitante, exceto esteróides
• Pacientes que estão atualmente recebendo tratamento anticoagulante com doses terapêuticas de varfarina ou anticoagulantes equivalentes (por exemplo, coumadina, rivaroxabana, apixabana, dabigatrana) ou recebem agentes antiplaquetários (por exemplo, aspirina em altas doses ou clopidogrel ou outros) ou têm INR > 1,5. O tratamento com ácido acetilsalicílico 100 mg ao dia ou o uso profilático de heparina de baixo peso molecular (HBPM) é permitido.
• Pacientes que foram submetidos a cirurgia de grande porte (por exemplo, intratorácica, intra-abdominal ou intrapélvica) ≤ 4 semanas antes de iniciar TKI258 ou que não se recuperaram dos efeitos adversos de tal terapia
• Pacientes com história de embolia pulmonar (EP) ou trombose venosa profunda (TVP) não tratada nos últimos 6 meses
• Incapacidade de passar por ressonância magnética
• Qualquer condição psicológica, familiar, sociológica ou geográfica que possa dificultar o cumprimento do protocolo do estudo e as visitas agendadas de acompanhamento (a critério do investigador)

Critérios de exclusão relativos a restrições especiais para mulheres:

• Gravidez atual ou planejada ou mulheres amamentando
• Teste de gravidez positivo (exame de sangue) antes de receber IMP
• Mulheres com potencial para engravidar, que não estão usando e não estão dispostas a usar métodos de contracepção clinicamente altamente confiáveis ​​durante toda a duração do estudo (como anticoncepcionais injetáveis ​​ou implantáveis, ou dispositivos anticoncepcionais intrauterinos), a menos que sejam esterilizadas/histerectomizadas cirurgicamente ou haja qualquer outros critérios considerados suficientemente confiáveis ​​pelo investigador em casos individuais
• Homens, que não estão usando e/ou não estão dispostos a usar uma forma eficaz de concepção de barreira durante toda a duração do estudo (como preservativos masculinos), a menos que sejam vasectomizados cirurgicamente ou haja qualquer outro critério considerado suficientemente confiável pelo investigador em casos individuais.