Dovitinib (TKI258) til behandling af patienter med recidiverende glioblastom (TKI258)

Inklusionskriterier:

• Forsøgspersoner, mand eller kvinde, Alder ≥ 18 år
• Første eller anden tilbagefald af histologisk bekræftet glioblastom
• En præstationsskala på Karnofsky > 60 %, ECOG ≤ 2 eller WHO < 2
• Patienter skal ikke have været på steroider eller en stabil dosis af steroider i mindst 5 dage før baseline MR-scanningen
• Forudgående behandling med strålebehandling og temozolomid og højst to forudgående kemoterapier er tilladt
• Kemoterapi skal være afsluttet mindst 4 uger før undersøgelsens inklusion, hvis tidligere temozolomid og 6 uger, hvis tidligere nitrosoureas eller mitomycin c.
• Ingen strålebehandling inden for de 4 uger før diagnosen progression.
• Behandling med forsøgslægemidler skal være afsluttet mindst 30 dage før undersøgelsens inklusion, hvis tidligere små molekyler og mindst 30 dage, hvis tidligere antistoffer (f.eks. bevacizumab)
• Patienten kan være blevet opereret for recidiv. Hvis opereret er resterende og målbar sygdom efter operationen ikke nødvendig, men operationen skal have bekræftet tilbagefaldet en post-operation. MR bør være tilgængelig inden for 48 timer efter operationen
• Kirurgi afsluttet mindst 2 uger før undersøgelsens inklusion, og patienterne skulle være blevet fuldstændigt restituerede
• Kraniotomi eller intrakranielt biopsisted skal være tilstrækkeligt helet fri for dræning eller cellulitis, og den underliggende kranioplastik skal fremstå intakt på tidspunktet for undersøgelsens inklusion.

• Tilstrækkelig organfunktion som beskrevet nedenfor:

  • Tilstrækkelig knoglemarvsreserve: ANC ≥ 1,5 x 10^9/L, blodplader ≥ 100 x 10^9/L, Hæmoglobin > 9 g/dL
  • Tilstrækkelig leverfunktion: Total bilirubin ≤ 1,5 x ULN (undtagen for patienter med Gilberts syndrom), ALT og ASAT ≤ 3,0 x ULN
  • Tilstrækkelig nyrefunktion: Kreatinin ≤ 1,5 x ULN
• For ikke-opererede patienter skal tilbagevendende sygdom være mindst én todimensionelt målbar kontrastforstærkende læsion med klart definerede marginer ved MR-scanning, med minimale diametre på 10 mm, synlig på 2 eller flere aksiale skiver 5 mm fra hinanden, baseret på MRI scanning udført inden for to uger før studieinkludering.
• Patienter, som har behov for anti-epileptika, skal tage ikke-enzym-inducerende antiepileptika (ikke-EIAED). Patienter, der tidligere har fået EIAED, skal skiftes til ikke-EIAED og være stabile mindst 2 uger før undersøgelsens inklusion og være stabile på en konstant dosis.
• Ingen ikke-tumorrelateret kirurgi eller andre invasive procedurer (større kirurgisk indgreb, åben biopsi eller betydelig traumatisk skade) inden for 4 uger før undersøgelsens inklusion, eller forventning om behovet for større kirurgi i løbet af undersøgelsesbehandlingen.
• Ingen kernebiopsi eller andre mindre kirurgiske indgreb inden for 7 dage før randomisering. Det er tilladt at placere en central vaskulær adgangsanordning (CVAD), hvis den udføres mindst 5 dage før administration af studiebehandlingen.
• Inden patientundersøgelsesinklusionen og undersøgelsesrelaterede procedurer (der ikke ville være blevet udført som en del af standardbehandlingen), skal der gives skriftligt informeret samtykke i henhold til ICH/GCP og nationale/lokale regler.
• Forsøgspersoner med evnen til at følge undersøgelsesinstruktioner og sandsynligvis vil deltage og gennemføre alle nødvendige besøg

Ekskluderingskriterier:

Generelle udelukkelseskriterier:

• Emner kan ikke give samtykke
• Person uden retsevne, som ikke er i stand til at forstå arten, omfanget, betydningen og konsekvenserne af dette kliniske forsøg
• Kendt historie med overfølsomhed over for forsøgslægemidlet eller over for lægemidler med en lignende kemisk struktur
• Samtidig deltagelse i et andet klinisk forsøg eller deltagelse i ethvert klinisk forsøg, der involverer administration af et forsøgslægemiddel inden for 30 dage før det kliniske forsøg påbegyndes
• Forsøgspersoner med en fysisk eller psykiatrisk tilstand, som efter efterforskerens skøn kan bringe forsøgspersonen i fare, kan forvirre forsøgsresultaterne eller kan forstyrre forsøgspersonens deltagelse i dette kliniske forsøg
• Kendt eller vedvarende misbrug af medicin, stoffer eller alkohol

Indikationsspecifikke eksklusionskriterier:

• Bevis for aktuel/aktiv intratumorblødning ved MR
• Mere end to tilbagefald
• Forlængelse af henholdsvis korrigeret QT-tid (QTc) > 450 ms (mandlige patienter) og ≥ 460 ms (kvindelige patienter)
• Patienter med enhver klinisk signifikant medicinsk eller kirurgisk tilstand, som ifølge efterforskernes skøn bør udelukke deltagelse - dvs. alvorlig nyresygdom, alvorlig bugspytkirtelsygdom, aktiv eller ukontrolleret infektion, ukontrolleret diabetes, aktiv eller kronisk leversygdom (cirrhose, kronisk aktiv hepatitis eller kronisk vedvarende hepatitis) - hepatitis B- eller C-virusbærere med normale leverfunktionstests, kan inkluderes.

• Patienter med nedsat hjertefunktion eller klinisk signifikante hjertesygdomme, herunder en eller flere af følgende:

  • Anamnese eller tilstedeværelse af alvorlig ukontrolleret ventrikulær arytmi-as
  • Bradykardi (<60/min): i) Klinisk signifikant hvilebradykardi (=> 40/min) med synkoper eller kronotropisk inkompetence eller ii) asymptomatisk bradykardi med en hjertefrekvens < 40/min og/eller pauser i ventrikulær frekvens > 3 s
  • LVEF vurderet ved 2-D ekkokardiogram (ECHO) < 50 % eller nedre normalgrænse (hvilken nogensinde er højere)

• Enhver af følgende inden for 6 måneder før start af TKI258:

  • Myokardieinfarkt (MI),
  • svær/ustabil angina,
  • Koronararterie Bypass Graft (CABG),
  • Kongestiv hjertesvigt (CHF),
  • Cerebrovaskulær ulykke (CVA),
  • Forbigående iskæmisk angreb (TIA)
• Ukontrolleret hypertension defineret ved en SBP ≥ 160 mm Hg og/eller DBP ≥ 100 mm Hg, med eller uden antihypertensiv medicin. Påbegyndelse eller justering af antihypertensiv medicin(er) er tilladt før start med Dovitinib (TKI258)
• Patienter med svækkelse af gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sygdom, der kan ændre absorptionen af ​​TKI258 signifikant (f. alvorlige ulcerative sygdomme, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré, malabsorptionssyndrom eller omfattende (>1 m) tyndtarmsresektion, manglende evne til at sluge oral medicin). Tidligere partiel gastrektomi er ikke et udelukkelseskriterium.
• Patienter med forudgående fuldstændig gastrectomi
• Utilstrækkelig knoglemarvsreserve som påvist ved et absolut neutrofiltal ≤1,5 ​​x 109 /L eller trombocyttal ≤ 100 x 109 /L eller kræver regelmæssige blodtransfusioner for at opretholde hæmoglobin > 9g/dL
• Serumbilirubin ≥ 1,5 x ULRR (undtagen patienter med kendte dokumenterede tilfælde af Gilberts syndrom)
• ALT eller AST ≥ 2,5 x ULRR.
• Serumkreatinin > 1,5 x ULRR eller en kreatininclearance på ≤ 50 ml/min. beregnet af Cockcroft-Gault
• Uafklaret toksicitet > CTCAE grad 1 fra tidligere anti-cancerterapi (inklusive strålebehandling) undtagen alopeci (hvis relevant)
• Patienter med en anden primær malignitet inden for 3 år før påbegyndelse af studielægemidlet, med undtagelse af tilstrækkeligt behandlet in-situ carcinom i livmoderhalsen eller fuldstændigt udskåret (R0-resektion) ba-sal- eller pladecellekarcinom i hud
• Kendt diagnose af human immundefektvirus (HIV) infektion. HIV-test er ikke obligatorisk
• Anden samtidig anti-cancerbehandling undtagen steroider
• Patienter, som i øjeblikket modtager antikoaguleringsbehandling med terapeutiske doser af warfarin eller tilsvarende antikoagulantia (f.eks. coumadin, rivaroxaban, apixaban, dabigatran) eller modtager trombocythæmmende midler (f.eks. højdosis aspirin eller clopidogrel eller andet) eller har en INR >1,5. Behandling med acetylsalicylsyre 100 mg daglig eller profylaktisk brug af lavmolekylært heparin (LMWH) er tilladt.
• Patienter, der har gennemgået større operationer (f. intra-thorax, intra-abdominal eller intrapelvic) ≤ 4 uger før påbegyndelse af TKI258 eller som ikke er kommet sig over de negative virkninger af en sådan behandling
• Patienter med en historie med lungeemboli (PE) eller ubehandlet dyb venetrombose (DVT) inden for de seneste 6 måneder
• Manglende evne til at gennemgå MR
• Enhver psykologisk, familiær, sociologisk eller geografisk tilstand, der potentielt hæmmer overholdelse af undersøgelsesprotokollen og opfølgende planlagte besøg (efter investigatorens skøn)

Eksklusionskriterier vedrørende særlige restriktioner for kvinder:

• Aktuelle eller planlagte gravide eller ammende kvinder
• Positiv graviditetstest (blodprøve) før modtagelse af IMP
• Kvinder i den fødedygtige alder, som ikke bruger og ikke er villige til at bruge medicinsk yderst pålidelige præventionsmetoder i hele undersøgelsens varighed (såsom injicerbare eller implanterbare præventionsmidler eller intrauterine præventionsanordninger), medmindre de er kirurgisk steriliseret/hysterektomiseret, eller der er nogen andre kriterier, som efterforskeren anser for tilstrækkeligt pålidelige i individuelle sager
• Mænd, som ikke bruger og/eller ikke er villige til at bruge en effektiv form for barrierekonception i hele undersøgelsens varighed (såsom mandlige kondomer), medmindre de er kirurgisk vasektomeret, eller der er andre kriterier, der anses for tilstrækkeligt pålidelige af investigator i enkeltsager.