预防性麻黄碱和联合脊髓硬膜外麻醉用于分娩 (CEASE)

rational的背景及解释：

30 多年来，硬膜外镇痛 (EA) 一直用于缓解分娩疼痛。 该技术在过去 20 年中得到改进，可为分娩妇女提供更高质量的止痛药、更少的腿部无力感和更好地控制止痛药的使用。 自 20 世纪 90 年代初期以来，脊髓-硬膜外联合 (CSE) 技术变得越来越流行，因为它可以更快速地缓解疼痛 (1)。 首席研究员在 Sharp Mary Birch 妇女和新生儿医院进行了一项大型随机盲法研究，以比较 CSE 与标准硬膜外技术的有效性，并描述与每种技术相关的常见副作用的发生率。 这些包括瘙痒、短暂性低血压、运动阻滞和短暂性胎儿心率 (FHR) 异常。 结果发现，CSE 组胎儿心率严重减速的发生率增加：8.5% vs 标准硬膜外麻醉组 4.5%，但两组均未出现不良新生儿结局。 提出的问题是，在 CSE 插入的同时给予预防性麻黄碱是否会降低 FHR 减速的发生率，从而减少与这种对分娩患者的其他优越镇痛方式相关的显着副作用。 尚不确定是什么原因导致 CSE 后胎儿心动过缓，但在使用高剂量椎管内阿片类药物时会更频繁地观察到这种情况 (2)。 其他潜在原因包括与快速开始交感神经切除术相关的母体低血压、与循环母体儿茶酚胺突然减少相关的子宫强直性收缩，以及与盆底松弛相关的先露部分快速下降。 本研究并非旨在确定具体的因果机制。 麻黄碱仍然是研究最广泛的血管加压药之一，用于治疗产科人群的低血压 (3-5)。 它具有直接和间接作用机制，可刺激 α 和 β 受体以增加心输出量、心率以及收缩压和舒张压。 过去，动物和实验室数据都表明，麻黄碱比其他升压剂更能保持子宫动脉血流量和胎儿 pH 值。 然而，如今对于新辛弗林是否是治疗剖宫产脊髓麻醉相关低血压的更好选择存在争议 (6)。 尽管如此，几十年来麻黄碱一直被用于治疗与分娩妇女使用硬膜外镇痛相关的产妇低血压和胎儿心动过缓。

许多麻醉师静脉内使用预防性麻黄碱 10mg 以防止预期的产妇血压下降。 因此，降低了与低血压相关的恶心和呕吐的风险。 在没有产妇心脏病或高血压的情况下是安全的。

分娩室常规使用麻黄碱 10 mg 静脉注射，当产妇收缩压 < 90 mm Hg 时，注册护士有规定最多使用 30 mg。 偶尔，在没有母体低血压的情况下，静脉注射麻黄碱 10mg 用于治疗胎儿心动过缓。

克赖泽等人。研究了 145 例使用硬膜外镇痛的分娩 (7)。 患者在硬膜外镇痛前被随机分配接受静脉输注 10 mg 麻黄碱，硬膜外诱导后连续输注 20 mg 麻黄碱 60 分钟（研究组）或不接受麻黄碱（对照组）。 在硬膜外镇痛开始前 20 分钟和开始后 40 分钟评估 FHR 追踪。 评估并比较两组的人口统计学数据和临床及分娩结果。

他们发现，与对照组相比，注射麻黄碱显着降低了研究组在硬膜外镇痛诱导后 15-25 分钟出现的主要胎心率变化率（分别为 2/72 和 11/73；P = .009） . 为避免 1 例 FHR 不良变化，6.8 名妇女应接受麻黄碱治疗。 两组的母婴特征、结局和分娩方式相似。 从镇痛诱导时起和随后的 25 分钟内，研究组的平均动脉压显着升高。 只有研究组的产妇心率暂时降低。

Cleary-Goldman 等人。在类似情况下评估了 25mg 预防性肌内注射 (IM) 麻黄碱与安慰剂的对比 (8)。 结果发现，IM 麻黄碱可降低给药后 1 小时内母体低血压和晚期胎心率减速的发生率，但会增加胎儿心动过速的发生率。 然而，FHR 反应性得到改善。

临床上，中心的研究人员没有观察到静脉注射预防性麻黄碱 10mg 对胎心率有显着影响。 尽管研究人员已经预防性地使用该药物多年，并认为它对预防胎儿心动过缓有用，但仍需要安慰剂对照试验来证明其在这方面的优势。

具体的目标：

研究人员建议研究预防性静脉注射麻黄碱对健康产妇 CSE 镇痛后早期严重胎儿心动过缓发生率的影响。

研究人员计划进行一项随机安慰剂对照盲法研究，比较 CSE 放置后立即静脉注射 10 毫克麻黄碱与等量生理盐水的疗效。

医院早期的一项研究显示，CSE 后 30 分钟内胎儿心动过缓的发生率为 8.5%。 严重的早期胎儿心动过缓定义为在诱发 CSE 后 30 分钟内胎心率下降至 < 90 bpm 并持续 > 60 秒。 研究人员预测，麻黄碱可将 CSE 发生后 30 分钟内胎儿心动过缓的发生率从 8.5% 降低至 4% 或更低。

方法：

试验设计 这将是一项使用安慰剂对照的前瞻性 RCT。 在进行预研究功效分析后，将确定要研究的受试者数量。 所有患者都是足月产妇，没有健康问题或产科并发症

参与者 入选标准： 能够说和理解英语；足月（妊娠 37-42 周）；头位介绍;单胎妊娠； ASA 3 或以下；无妊娠高血压；无慢性高血压；体重指数<40；无硬膜外胎心率异常证据；无 IUGR 或低 AFI。 ASA 1-3 名要求硬膜外镇痛的女性 入院时签署知情同意书无法阅读或说英语，无法或不愿签署国际金融公司

干预 这项研究将在 Sharp Mary Birch 医院进行。 这将是一项针对要求分娩硬膜外镇痛的健康女性的三盲、前瞻性、随机研究。 护士或调查员将在分诊时或入院分娩时接近妇女并提供研究说明。 他们将在随机分配到两个研究组之一之前签署知情同意书。 将给出的解释是，该研究的两个分支都不是实验性的，但是这两种技术都在 Sharp Mary Birch 医院根据主治麻醉师的判断常规使用。 这项研究的唯一实验性元素是随机分配到两组之一和收集数据进行统计分析。 所用药物均非实验性药物，并且在研究期间不需要进行正常临床实践以外的测试。

一旦该妇女签署了 IFC，她将被随机分配接受 10 毫克静脉注射麻黄碱或在联合脊髓硬膜外 (CSE) 放置后立即给予等量的生理盐水。 CSE 将在严格无菌条件下在 L3-4 或 L2-3 间隙处以坐位诱导。 所有患者都将接受 500 毫升的乳酸林格氏液静脉预载。

CSE：一旦找到硬膜外腔，将通过 26g GM 针和注射 3.125mg 布比卡因加 5mcg 芬太尼（总体积 2.5ml）获得 CSF。 在两组中，将按照通常的医院惯例立即开始硬膜外布比卡因 0.125% 和 2mcg/ml 芬太尼的患者自控输注。

常规血流动力学监测和 FHR 监测将按照标准医院协议进行。 FHR 试纸将由受过试纸解读培训的盲人护士进行分析。 他们将比较 CSE 前 10 分钟和 CSE 后最多 30 分钟的胎心率基线。 他们还将记录 CSE 后长达 30 分钟的 EPFB 和其他 FHR 异常情况。 他们将使用 FHR 异常的国家标准定义。

结果 收集的数据将包括先前定义的严重早期胎儿心动过缓的发生率；前 30 分钟内最低和最高血压；前 30 分钟内的最大胎心率；强直性子宫收缩的发生率；分娩期间使用的麻黄碱总剂量；使用硝酸甘油或特布他林治疗强直性子宫收缩。

为研究目的收集的人口统计数据将包括：患者年龄、身高、体重、妊娠、胎次、胎龄、硬膜外麻醉请求时的宫颈扩张；引产或自然分娩、使用催产素增效剂、分娩类型（自然阴道分娩、真空分娩、产钳分娩、剖宫产）和紧急剖宫产的发生率、新生儿体重以及 1 分钟和 5 分钟时的 Apgar 评分。

本研究的主要结果是预防性静脉注射麻黄碱对 CSE 后 30 分钟内胎儿心动过缓发生率的影响。 该研究的次要结果将包括：CSE 后 30 分钟内需要紧急剖宫产、强直性子宫收缩（收缩过速）的发生率，以及产次和引产对 CSE 后胎儿心动过缓发生率的影响。

招募患者将于2011年12月1日至2013年4月15日期间招募

随机化 随机化将由统计学家创建，即将到来的序列将对研究人员隐瞒，特别是那些通过使用密封不透明信封参与招募的人员。 随机分组将以 20 人为一组，并根据胎次和引产进行分层。

分配隐藏机制 密封的不透明信封将用于实施随机分配顺序 实施 参与者将由 L&D 护士或主治麻醉师登记。 随机分配序列将由统计学家生成。 参与者将被随机分配到序列中的下一个分配。

设盲 研究者、参与者、主治护士和产科医生以及统计学家都将对分配设盲。 药剂师将保留随机化图表和密钥。

PHI 是本研究的必要组成部分，将由其中一位研究人员在研究期间或从临床计算机程序或患者图表中获取的患者记录中收集。 所有收集的数据都将保存在一个私密且安全的位置。 患者将仅通过他们的研究编号和首字母来识别

潜在风险 在诱导镇痛之前，已向所有患者解释联合脊髓-硬膜外镇痛和预防性麻黄碱给药的潜在或已知风险。 描述了在分娩期间提供疼痛缓解的替代方法。 麻醉同意书和妇女在产前课上或在脊髓-硬膜外诱导前观看的视频中概述了这些风险。 风险包括低血压、瘙痒、短暂的胎心率变化、腿部无力、硬膜穿刺后头痛、硬膜外麻醉失败、硬膜外插入部位感染、中枢神经系统感染（罕见）、高位硬膜外阻滞可能导致呼吸损害（罕见）、局部麻醉剂中毒引起的癫痫发作和心脏骤停（罕见）、下肢暂时性轻度神经损伤，以及极少数情况下的永久性瘫痪和死亡

风险管理/保密 任何一种治疗的副作用都将按照通常的临床实践进行管理。 防止机密和使用或披露受保护健康信息的风险的程序包括将信息存储在安全位置以及仅通过研究编号和首字母来识别受试者。

潜在益处 个体受试者不会获得特定的益处，但如果研究显示两种治疗方法之一具有显着优势，则可能会为整个社会带来益处。