Profylaktisk efedrin och kombinerad spinal epidural för förlossning (CEASE)

Bakgrund och förklaring av rationell:

Epidural analgesi (EA) har använts för att lindra förlossningsvärk i över 30 år. Tekniken har förfinats under de senaste 20 åren för att ge kvinnor som arbetar med smärtlindring av högre kvalitet, mindre bensvaghet och mer kontroll över administreringen av smärtlindringen. Sedan början av 1990-talet har en kombinerad spinal-epidural (CSE) teknik blivit mer populär eftersom den ger snabbare smärtlindring (1). Huvudutredaren har utfört en stor randomiserad blind studie vid Sharp Mary Birch Hospital för kvinnor och nyfödda för att jämföra effektiviteten av CSE med en vanlig epiduralteknik och för att beskriva förekomsten av vanliga biverkningar förknippade med var och en av dem. Dessa inkluderade klåda, övergående hypotoni, motorblockad och övergående abnormiteter i fostrets hjärtfrekvens (FHR). Det visade sig att förekomsten av kraftig FHR-deceleration ökade i CSE-gruppen: 8,5 % mot 4,5 % för standard epiduralgruppen, även om inga dåliga neonatala resultat sågs i någon av grupperna. Frågan ställdes huruvida profylaktisk efedrin givet samtidigt med CSE-insättning skulle minska förekomsten av FHR-deceleration, och därmed minska en signifikant biverkning associerad med denna annars överlägsna smärtlindringsmodalitet för arbetande patienter. Det är osäkert vad som orsakar fetal bradykardi efter CSE men det observeras oftare när högdos intraspinal opioider används (2). Andra potentiella orsaker inkluderar maternell hypotoni associerad med snabbt insättande sympatektomi, livmoder-tetaniska sammandragningar associerade med plötslig minskning av cirkulerande katekolaminer hos modern, och snabb anständighet av den presenterande delen associerad med bäckenbottenavslappning. Denna studie är inte utformad för att fastställa den specifika orsaksmekanismen. Efedrin är fortfarande en av de mest omfattande studerade vasopressorerna som används för att behandla hypotoni i den obstetriska populationen (3-5). Den har både direkta och indirekta verkningsmekanismer som stimulerar både alfa- och beta-receptorer för att öka hjärtminutvolymen, hjärtfrekvensen och systoliskt och diastoliskt blodtryck. Tidigare har både djur- och laboratoriedata visat att efedrin bevarar livmoderns artärblodflöde och fostrets pH i mycket bättre grad än andra pressorer. Men idag är det kontroversiellt om neosynefrin är ett bättre alternativ för att behandla hypotoni i samband med spinalbedövning vid kejsarsnitt (6). Ändå har efedrin använts i årtionden för behandling av maternell hypotoni och fetal bradykardi i samband med användningen av epidural analgesi hos födande kvinnor.

Många narkosläkare använder profylaktisk efedrin 10 mg intravenöst för att förhindra ett förväntat fall i moderns blodtryck. Som en konsekvens minskar risken för illamående och kräkningar i samband med hypotoni. Det är säkert i frånvaro av moderns hjärtsjukdom eller högt blodtryck.

Efedrin 10 mg intravenöst används rutinmässigt på förlossningsenheten och det finns en stående order för RN att använda det till maximalt 30 mg när moderns systoliska BP < 90 mm Hg. Ibland används efedrin 10 mg intravenöst för att behandla fetal bradykardi i frånvaro av maternell hypotoni.

Kreiser et al. studerade 145 förlossningar där epidural analgesi administrerades (7). Patienterna fördelades slumpmässigt före administrering av epidural analgesi för att få en intravenös infusion av 10 mg efedrin, efter epidural induktion, följt av en kontinuerlig infusion i 60 minuter av 20 mg efedrin (studiegrupp) eller för att inte få någon efedrin (kontrollgrupp). FHR-spårningen utvärderades i 20 minuter före och 40 minuter efter påbörjad epidural analgesi. Demografiska data och kliniska resultat och leveransresultat bedömdes och jämfördes mellan de två grupperna.

De fann att injektion av efedrin signifikant minskade frekvensen av större FHR-förändringar som uppträdde 15-25 minuter efter induktion av epidural analgesi i studiegruppen jämfört med kontrollgruppen (2/72 jämfört med 11/73, respektive; P = 0,009) . För att undvika 1 fall av negativa FHR-förändringar bör 6,8 kvinnor behandlas med efedrin. Maternala och fosteregenskaper och resultat och förlossningssätt var likartade i de två grupperna. Det genomsnittliga artärtrycket var signifikant högre i studiegruppen från tidpunkten för induktion av analgesi och under de efterföljande 25 minuterna. Moderns hjärtfrekvens reducerades tillfälligt endast i studiegruppen.

Cleary-Goldman et al. utvärderade 25 mg profylaktiskt intramuskulärt (IM) efedrin kontra placebo i en liknande miljö (8). Det visade sig att IM-efedrin minskade förekomsten av maternell hypotoni och sena fostrets hjärtfrekvensdecelerationer under en timme efter administrering, men ökade incidensen av fostertakykardi. FHR-reaktiviteten förbättrades emellertid.

Kliniskt har utredarna i centrum inte observerat att profylaktisk efedrin 10 mg intravenöst påverkar fostrets hjärtfrekvens signifikant. Även om utredarna har använt läkemedlet profylaktiskt i många år och anser att det är användbart för att förebygga fetal bradykardi, behövs en placebokontrollerad prövning för att bevisa dess fördel i detta avseende.

Specifika mål:

Forskarna föreslår att studera effekten av profylaktisk intravenös efedrin på förekomsten av tidig djupgående fetal bradykardi efter CSE-analgesi hos friska förlossningar.

Utredarna planerar att genomföra en randomiserad placebokontrollerad blind studie som jämför effekten av 10 mg intravenöst efedrin mot en lika stor volym av normal koksaltlösning som administreras omedelbart efter CSE-placering.

Det visades i en tidigare studie på sjukhuset att förekomsten av fetal bradykardi inom 30 minuter efter en CSE är 8,5 %. Tydlig tidig fetal bradykardi definieras som en minskning av fostrets hjärtfrekvens, inom 30 minuter efter inducering av CSE, till < 90 slag per minut i > 60 sekunder. Utredarna förutspår att efedrin kommer att minska förekomsten av fetal bradykardi inom 30 minuter efter en CSE från 8,5 % till 4 % eller mindre.

Metoder:

Försöksdesign Detta kommer att vara en prospektiv RCT med en placebokontroll. Antalet ämnen som ska studeras kommer att bestämmas efter att ha utfört en förstudieeffektanalys. Alla patienter kommer att vara födslar utan hälsoproblem eller obstetriska komplikationer

Deltagare Inklusionskriterier: Förmåga att tala och förstå engelska; termin (37-42 veckors graviditet); cefalisk presentation; singel graviditet; ASA 3 eller mindre; ingen graviditetsinducerad hypertoni; ingen kronisk hypertoni; BMI <40; inga tecken på pre-epidural fostrets hjärtfrekvensavvikelse; ingen IUGR eller låg AFI. ASA 1-3 kvinnor som begär epidural analgesi Informerat samtycke undertecknat vid antagning till L&D Exklusionskriterier: ASA 4 kvinnor, BMI > 39, Kontraindikation mot epidural analgesi, Tvillinggraviditet, Prematur förlossning, Svår havandeskapsförgiftning, Beslut om att utföra CS före epidural insättning, Kan inte läsa eller tala engelska, Kan inte eller vill inte underteckna IFC

Interventioner Denna studie kommer att ske vid Sharp Mary Birch sjukhus. Detta kommer att vara en trippelblind, prospektiv, randomiserad studie av friska kvinnor som begär epidural analgesi. Kvinnor kommer att kontaktas av en sjuksköterska eller utredare i triage eller vid antagning till förlossning och förlossning med en beskrivning av studien. De kommer att underteckna ett informerat samtycke innan de randomiseras till en av de två studiegrupperna. En förklaring kommer att ges att ingen av grenarna av studien är experimentell utan att båda teknikerna används rutinmässigt på Sharp Mary Birch Hospital efter bedömning av den behandlande anestesiologen. De enda delarna i denna studie som är experimentella är den slumpmässiga allokeringen till en av de två grupperna och insamlingen av data för statistiska analyser. Inga av de använda läkemedlen är experimentella och inga andra tester än de som används i normal klinisk praxis krävs under studien.

När kvinnan väl har undertecknat IFC kommer hon att slumpmässigt tilldelas antingen 10 mg intravenöst efedrin mot en lika stor volym av normal koksaltlösning som administreras omedelbart efter kombinerad spinal epidural (CSE) placering. CSE kommer att induceras i sittande läge vid L3-4 eller L2-3 mellanrummet under strikt aseps. Alla patienter kommer att få en 500 ml intravenös förladdning av lakterad Ringers-lösning.

CSE: när det epidurala utrymmet har lokaliserats kommer CSF att erhållas via en 26 g GM-nål och 3,125 mg bupivakain plus 5 mcg fentanyl som injiceras (2,5 ml total volym). I båda grupperna kommer en patientkontrollerad infusion av epiduralt bupivakain 0,125 % med 2 mikrogram/ml fentanyl att påbörjas omedelbart enligt vanlig sjukhuspraxis.

Rutinmässig hemodynamisk övervakning och FHR-övervakning kommer att inledas enligt vanliga sjukhusprotokoll. FHR-remsorna kommer att analyseras av blindade sjuksköterskor som utbildats i tolkningen av strips. De kommer att jämföra FHR-baslinjen i 10 minuter före CSE och upp till 30 minuter efter CSE. De kommer också att dokumentera fall av EPFB och andra FHR-avvikelser i upp till 30 minuter efter CSE. De kommer att använda nationella standarddefinitioner för FHR-avvikelser.

Resultat Data som samlas in kommer att inkludera förekomsten av djup tidig fetal bradykardi enligt tidigare definition; lägsta och högsta BP under de första 30 minuterna; maximal FHR under de första 30 minuterna; förekomst av tetanisk livmoderkontraktion; total dos av efedrin som används under förlossningen; användning av nitroglycerin eller terbutalin för att behandla tetanisk livmoderkontraktion.

Demografiska data som samlas in för forskningsändamål kommer att omfatta: patientens ålder, längd, vikt, graviditet, paritet, graviditetsålder, livmoderhalsutvidgning vid tidpunkten för epidural begäran; inducerad eller spontan förlossning, användning av oxytocinförstärkning, typ av förlossning (spontan vaginal, vakuum, pincett, kejsarsnitt) och förekomst av akut kejsarsnitt, neonatal vikt och Apgar-poäng efter 1 och 5 minuter.

Det primära resultatet för denna studie är effekten av profylaktisk intravenös efedrin på förekomsten av fetal bradykardi inom 30 minuter efter CSE. De sekundära resultaten för denna studie kommer att inkludera: Behov av akut kejsarsnitt inom 30 minuter efter CSE, incidens av tetanisk livmoderkontraktion (tachysystole) och inverkan av paritet och induktion på förekomsten av fetal bradykardi efter CSE.

Rekrytering Patienter kommer att rekryteras mellan 1 december 2011 och 15 april 2013

Randomisering Randomisering kommer att skapas av en statistiker och kommande sekvenser kommer att döljas för utredarna, särskilt de som är involverade i rekrytering genom att använda förseglade ogenomskinliga kuvert. Randomisering kommer att ske i grupper om 20 och stratifierad för paritet och induktion av förlossningen.

Tilldelningsdöljningsmekanism Förseglade ogenomskinliga kuvert kommer att användas för att implementera den slumpmässiga tilldelningssekvensen. Implementering Deltagarna kommer att skrivas in av en L&D-sköterska eller behandlande anestesiläkare. Den slumpmässiga tilldelningssekvensen kommer att genereras av en statistiker. Deltagarna kommer att slumpmässigt tilldelas nästa tilldelning i sekvensen.

Blindande utredare, deltagare, behandlande sjuksköterska och förlossningsläkare och statistiker kommer alla att bli blinda för allokering. Apoteket kommer att behålla randomiseringsdiagrammet och nyckeln.

PHI är en nödvändig komponent i denna forskning och kommer att samlas in av en av forskarna antingen vid tidpunkten för studien eller från patientjournaler hämtade från det kliniska datorprogrammet eller patienternas diagram. All data som samlas in kommer att förvaras på en privat och säker plats. Patienterna kommer endast att identifieras med deras studienummer och initialer

Potentiella risker De potentiella eller kända riskerna med kombinerad spinal-epidural analgesi och profylaktisk efedrinadministrering förklaras för alla patienter före induktion av analgesi. Alternativa sätt att ge smärtlindring under förlossningen beskrivs. Riskerna beskrivs i formuläret för narkossamtycke och i en video som kvinnan tittar på i sin förlossningsklass eller omedelbart före spinal-epidural induktion. Riskerna inkluderar hypotoni, klåda, övergående förändringar i fostrets hjärtfrekvens, svaghet i benen, post-dural punkteringshuvudvärk, misslyckad epidural, infektion på platsen för epidural insättning, CNS-infektion (sällsynt), hög epidural blockering med potential att orsaka andningsproblem ( sällsynta), kramper och hjärtstillestånd på grund av lokalbedövningstoxicitet (sällsynt), tillfällig mild neurologisk funktionsnedsättning i de nedre extremiteterna och, mycket sällan, permanent förlamning och dödsfall

Riskhantering/sekretess Biverkningar från båda behandlingarna kommer att hanteras enligt vanlig klinisk praxis. Rutinerna för att skydda mot riskerna för sekretess och användning eller avslöjande av skyddad hälsoinformation inkluderar att lagra information på en säker plats och endast identifiera försökspersoner med studienummer och initialer.

Potentiella fördelar Det finns inga specifika fördelar för den enskilde försökspersonen, men det kan finnas fördelar som tillkommer samhället i stort om studien visar en betydande fördel för någon av de två behandlingarna.