红霉素治疗家族性腺瘤性息肉病 APC 基因终止密码子突变的通读
通过 APC 无义突变阅读，红霉素作为抗家族性腺瘤性息肉病和散发性结直肠癌的新疗法。
结直肠癌 (CRC) 是西方世界癌症相关死亡率的主要原因，终生风险为 6%。 病因复杂，遗传背景显着影响风险。 大约三分之一的遗传疾病以及大多数家族性腺瘤性息肉病 (FAP) 病例和大部分散发性 CRC 病例的发生是由于个体的腺瘤性结肠息肉病 (APC) 过早发生无义突变（产生终止密码子） ）基因。 无义突变是 DNA 中的单点改变，它会过早地停止蛋白质翻译过程，从而产生一种缩短的、无功能的蛋白质。 在许多这样的情况下，如果可以“说服”细胞忽略过早的终止密码子信号，则产生的蛋白质可能能够改善或阻止疾病。
最近，已发现氨基糖苷类抗生素家族成员可诱导无义突变的核糖体通读，从而导致全长功能蛋白的表达。 研究人员最近表明，氨基糖苷类和大环内酯类抗生素家族的成员可以诱导 APC 基因中无义突变的通读，并导致 CRC 细胞和不同小鼠模型中的致癌表型减少。
该项目的目的是确定大环内酯类抗生素-红霉素诱导 APC 基因无义突变通读和诱导 FAP 患者表达全长功能性 APC 蛋白的能力，并测试其对这些患者的腺瘤数量和大小以及硬纤维瘤的影响。 未来的目标是最大限度地发挥终止密码子抑制因子对 APC 的作用，同时将副作用降至最低。
在这项研究中，研究人员将选择携带 APC 无义突变的 FAP 患者，用红霉素 PO 治疗 4-6 个月，并检查结肠和十二指肠腺瘤以及腹部硬纤维瘤，这将在治疗前后进行记录。 与此同时，研究人员将测试息肉、腺瘤和硬纤维组织样本以及来自这些患者的血液样本，以了解 APC 蛋白和相关致癌标记物表达水平的变化。
抑制 APC 基因内的无义突变应该有益于患有 FAP、减弱的 FAP 或多发性腺瘤的患者以及患有晚期或弥漫性 CRC 的患者。 此外，鉴于在识别导致大多数无法治愈的疾病的人类基因中不同的无义突变方面取得了快速进展，鉴定临床批准的抑制无义突变并且可以长期服用而没有明显副作用的化合物将在治疗由重要编码序列中的过早终止密码子引起的遗传性人类疾病方面开辟了新的途径。
近期目标：建立红霉素通读 FAP 患者 APC 无义突变的能力。 红霉素的通读效果将通过计数和测量治疗前后结肠和十二指肠腺瘤的数量和大小以及测量已知硬纤维瘤的大小来进行临床测试。 腺瘤和硬纤维瘤的样本将通过蛋白质印迹、免疫荧光和免疫组织化学进行测试，以恢复 APC 表达和致癌标志物的变化。 这些实验应在 6 个月内进行。
长期目标：
- 确定可抑制因无义突变而表达截短 APC 蛋白的患者结肠肿瘤和 CRC 生长的红霉素最低剂量。
- 使用体外方法检查一组其他大环内酯类抗生素诱导 APC 无义突变抑制的能力。 研究人员将重点关注目前临床使用并长期服用的大环内酯类抗生素。 这些目标应该需要大约 6 个月的时间，并将同时进行。
研究概览
研究类型
注册 (预期的)
阶段
- 第四阶段
联系人和位置
学习地点
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Tel Aviv、以色列、64239
- 招聘中
- Gastrointestinal malignancies department of gastroentrology & liver disease, Tel Aviv Medical Center
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接触：
- Revital Kariv, MD
- 电话号码：03-6974458
- 邮箱：revitalk@tasmc.health.gov.il
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首席研究员：
- Revital Kariv, MD
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：仅来自 APC 无意义终止密码子突变家族的患者。
- 18岁以上。
- 对红霉素或其他大环内酯类药物缺乏已知的敏感性。
- 在相关亚组 - 结肠或回肠肛袋中存在息肉，分类为腺瘤，大小不超过 10 毫米，没有高度异型增生，尚不需要立即切除结肠直肠，但只需监视。
- 在相关亚组中-十二指肠息肉的存在不需要手术并且不大于 10 毫米并且没有高度异型增生。
- 在相关亚组中-分类为胃或盆腔硬纤维瘤的肿瘤尚不需要立即切除并且可以通过超声或 MRI 测量。
排除标准：
- 18岁以下。
- 对红霉素或其他大环内酯类药物敏感。
- 无腺瘤的回肠肛袋。
- 息肉的存在被归类为大于 10 毫米的腺瘤和/或具有高度异型增生的组织学。
- 服用与红霉素有相互作用的药物，例如：卡马西平、环孢菌素、巴比妥酸盐、苯妥英钠、丙吡胺、洛伐他汀、溴隐亭：建议密切注意它们在血液中的浓度并匹配剂量。
- 室性心律失常和/或每个心电图的长 QT 间期家族史的重要个人，或服用可能导致 QT 延长的药物。
- 怀孕的妇女和缺乏判断力的妇女将不包括在内。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：红霉素
口服红霉素 500 毫克，每日两次。
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口服红霉素 500mg，每日两次，持续 12 周
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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上消化道内镜测量腺瘤数量和大小变化的评价
大体时间：8,12 周和 12 个月后
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在治疗8、16-20周和12个月后，将通过上下内窥镜检查内窥镜和组织学反应。
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8,12 周和 12 个月后
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下腔镜测量腺瘤数量和大小变化的评价
大体时间：8,12 周和 12 个月后
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在治疗8、16-20周和12个月后，将通过上下内窥镜检查内窥镜和组织学反应。
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8,12 周和 12 个月后
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硬纤维瘤的 CT 和 MRI 成像
大体时间：在试验开始时（治疗前）和治疗结束时（4-6 个月后）。
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将进行硬纤维瘤成像。
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在试验开始时（治疗前）和治疗结束时（4-6 个月后）。
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合作者和调查者
赞助
调查人员
- 研究主任：Rina Rosin-Arbeseld, Ph.D.、Department of Anatomy Sackler Faculty of Medicine, Tel Aviv University.
- 研究主任：Revital Kariv, MD.、Department of Gastroenterol Tel Aviv Medical Center, Sackler Faculty of Medicine, Tel Aviv University.
研究记录日期
研究主要日期
学习开始
初级完成 (预期的)
研究完成 (预期的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计)
研究记录更新
最后更新发布 (估计)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
关键字
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- TASMC-10-RK-0519-CTIL
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