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Tratamiento con eritromicina para la lectura completa de las mutaciones del codón de parada del gen APC en la poliposis adenomatosa familiar

25 de junio de 2014 actualizado por: michal roll

La eritromicina como terapia novedosa contra la poliposis adenomatosa familiar y el cáncer colorrectal esporádico mediante lectura de mutación sin sentido de APC.

El cáncer colorrectal (CCR) es una de las principales causas de mortalidad relacionada con el cáncer en el mundo occidental, con un riesgo de por vida del 6 %. La etiología es compleja, mientras que los antecedentes genéticos afectan significativamente el riesgo. Alrededor de un tercio de todos los trastornos genéticos, así como la mayoría de los casos de poliposis adenomatosa familiar (FAP) y una gran proporción de todos los casos esporádicos de CCR se producen como resultado de mutaciones prematuras sin sentido (que crean un codón de terminación) en la poliposis coli adenomatosa de un individuo (APC). ) gen. Las mutaciones sin sentido son alteraciones de un solo punto en el ADN que detienen prematuramente el proceso de traducción de proteínas, produciendo una proteína acortada y no funcional. En muchos de estos casos, si se puede "persuadir" a la célula para que ignore la señal prematura del codón de parada, la proteína resultante puede mejorar o detener la enfermedad.

Recientemente, se ha descubierto que los miembros de la familia de antibióticos aminoglucósidos inducen la lectura ribosómica de mutaciones sin sentido, lo que conduce a la expresión de una proteína funcional de longitud completa. Los investigadores han demostrado recientemente que los miembros de las familias de antibióticos aminoglucósidos y macrólidos pueden inducir la lectura de mutaciones sin sentido en el gen APC y conducir a fenotipos oncogénicos reducidos en células CRC y en diferentes modelos de ratones.

El objetivo de este proyecto es determinar la capacidad del antibiótico macrólido eritromicina para inducir la lectura completa de las mutaciones sin sentido en el gen APC e inducir la expresión de una proteína APC funcional de longitud completa en pacientes que padecen FAP y probar su efecto sobre el número y tamaño de los adenomas y sobre los tumores desmoides en estos pacientes. El objetivo futuro es maximizar el efecto de los supresores de codón de parada en APC y minimizar los efectos secundarios.

En este estudio, los investigadores seleccionarán pacientes con PAF que porten mutaciones sin sentido de APC, los tratarán con eritromicina oral durante 4 a 6 meses y examinarán los adenomas colónicos y duodenales, así como los tumores desmoides abdominales, que se documentarán antes, durante y después del tratamiento. Paralelamente, los investigadores analizarán muestras de pólipos, adenomas y tejidos desmoides, así como muestras de sangre de estos pacientes para detectar cambios en los niveles de expresión de la proteína APC y marcadores oncogénicos relacionados.

La supresión de mutaciones sin sentido dentro del gen APC debería ser beneficiosa para pacientes que padecen PAF, PAF atenuada o adenomas múltiples y para pacientes con CCR avanzado o difuso. Además, dado el rápido progreso que se está logrando en la identificación de diferentes mutaciones sin sentido en genes humanos que conducen a enfermedades en su mayoría incurables, la identificación de compuestos clínicamente aprobados que supriman las mutaciones sin sentido y que puedan administrarse a largo plazo sin efectos secundarios significativos abrir nuevos caminos en el tratamiento de enfermedades humanas genéticas que surgen de codones de parada prematuros en secuencias de codificación importantes.

Objetivo inmediato: establecer la capacidad de la eritromicina para leer la mutación sin sentido de APC en pacientes con PAF. El efecto de lectura de la eritromicina se evaluará clínicamente contando y midiendo el número y el tamaño de los adenomas colónicos y duodenales antes y durante el tratamiento y midiendo el tamaño de los tumores desmoides conocidos. Las muestras de adenomas y tumores desmoides se analizarán mediante western blot, inmunofluorescencia e inmunohistoquímica para restaurar la expresión de APC y cambios en los marcadores oncogénicos. Estos experimentos deben llevarse a cabo dentro de los 6 meses.

Objetivo a largo plazo:

  1. Determinar la dosis más baja de eritromicina que puede inhibir el crecimiento de neoplasia colónica y CCR en pacientes que expresan una proteína APC truncada debido a mutaciones sin sentido.
  2. Examine la capacidad de un panel de antibióticos macrólidos adicionales para inducir la supresión de mutaciones sin sentido de APC mediante métodos in vitro. Los investigadores se centrarán en los antibióticos macrólidos que se encuentran actualmente en uso clínico y se administran a largo plazo. Estos objetivos deberían tomar alrededor de 6 meses y se llevarán a cabo en paralelo.

Descripción general del estudio

Estado

Desconocido

Intervención / Tratamiento

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Anticipado)

20

Fase

  • Fase 4

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Estudio Contacto

Copia de seguridad de contactos de estudio

Ubicaciones de estudio

      • Tel Aviv, Israel, 64239
        • Reclutamiento
        • Gastrointestinal malignancies department of gastroentrology & liver disease, Tel Aviv Medical Center
        • Contacto:
        • Investigador principal:
          • Revital Kariv, MD

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

16 años y mayores (Adulto, Adulto Mayor)

Acepta Voluntarios Saludables

No

Géneros elegibles para el estudio

Todos

Descripción

Criterios de inclusión: solo pacientes de familias con mutación del codón de parada sin sentido de APC.

  • mayores de 18 años.
  • Falta de sensibilidad conocida a la ERITROMICINA u otro macrólido.
  • en el subgrupo relevante - existencia de pólipos en el colon o bolsa ileo-anal que clasifican como adenomas y el tamaño no es mayor a 10 mm y no hay displasia de alto grado y que aún no necesitan resección inmediata del colon rectal sino solo un vigilancia.
  • En el subgrupo relevante- existencia de pólipos en duodeno que no requieren cirugía y no mayores de 10 mm y sin displasia de alto grado.
  • En el subgrupo relevante, un tumor que se clasificó como desmoide gástrico o pélvico que aún no necesita una resección inmediata y que puede medirse mediante ecografía o resonancia magnética.

Criterio de exclusión:

  • menores de 18 años.
  • sensibilidad a la ERITROMICINA u otro macrólido.
  • Bolsa ileo-anal sin adenomas.
  • existencia de pólipos que se clasifican como adenomas mayores de 10 mm y/o con displasia histológica de alto grado.
  • Toma de medicamentos que interactúan con la ERITROMICINA tales como: Carbamazepina, Ciclosporina, barbitúricos, FENITOÍNA, Disopiramida, Lovastatina, Bromocriptina: se recomienda prestar especial atención a sus Concentraciones en sangre y adecuar la dosis.
  • personal significativo de antecedentes familiares de arritmia ventricular y/o intervalo QT prolongado por ECG, o consumo de fármacos que puedan causar QT prolongado.
  • No se incluirán mujeres embarazadas ni aquellas con falta de juicio.

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: Tratamiento
  • Asignación: N / A
  • Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
  • Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
Experimental: Eritromicina
Tratamiento oral con Eritromicina 500 mg dos veces al día.
Tratamiento oral con eritromicina 500 mg, dos veces al día, durante 12 semanas

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Evaluación de los cambios en el número y tamaño de los adenomas medidos por endoscopia digestiva alta
Periodo de tiempo: Después de 8,12 semanas y 12 meses
La respuesta endoscópica e histológica se evaluará mediante endoscopia superior e inferior después de 8, 16-20 semanas y 12 meses de tratamiento.
Después de 8,12 semanas y 12 meses
Evaluación de los cambios en el número y tamaño de los adenomas medidos por endoscopia baja
Periodo de tiempo: Después de 8,12 semanas y 12 meses
La respuesta endoscópica e histológica se evaluará mediante endoscopia superior e inferior después de 8, 16-20 semanas y 12 meses de tratamiento.
Después de 8,12 semanas y 12 meses
Tomografía computarizada y resonancia magnética para desmoides
Periodo de tiempo: al inicio del recorrido (antes del tratamiento) y al final del tratamiento (después de 4-6 meses).
Se realizarán imágenes de desmoides.
al inicio del recorrido (antes del tratamiento) y al final del tratamiento (después de 4-6 meses).

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

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Investigadores

  • Director de estudio: Rina Rosin-Arbeseld, Ph.D., Department of Anatomy Sackler Faculty of Medicine, Tel Aviv University.
  • Director de estudio: Revital Kariv, MD., Department of Gastroenterol Tel Aviv Medical Center, Sackler Faculty of Medicine, Tel Aviv University.

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio

1 de junio de 2014

Finalización primaria (Anticipado)

1 de junio de 2015

Finalización del estudio (Anticipado)

1 de junio de 2016

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

26 de noviembre de 2012

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

25 de junio de 2014

Publicado por primera vez (Estimar)

26 de junio de 2014

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (Estimar)

26 de junio de 2014

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

25 de junio de 2014

Última verificación

1 de junio de 2014

Más información

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

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