가족성 선종성 용종증에서 APC 유전자 정지 코돈 돌연변이의 Readthrough를 위한 Erythromycin 치료

결장직장암(CRC)은 서구 세계에서 암 관련 사망의 주요 원인이며 평생 위험이 6%입니다. 병인은 복잡하지만 유전적 배경은 위험에 상당한 영향을 미칩니다. 가족성 선종성 용종증(FAP)의 대부분의 경우뿐만 아니라 모든 유전 질환의 약 1/3과 모든 산발성 CRC 사례의 상당 부분이 개인의 선종성 대장 용종증(APC ) 유전자. 무의미한 돌연변이는 단백질 번역 과정을 조기에 중단시켜 기능이 없는 짧은 단백질을 생성하는 DNA의 단일 지점 변경입니다. 이러한 많은 경우에 세포가 미성숙 정지 코돈 신호를 무시하도록 '설득'될 수 있다면 생성된 단백질이 질병을 개선하거나 중지시킬 수 있습니다.

최근에 항생제의 아미노글리코사이드 계열의 구성원이 무의미한 돌연변이의 리보솜 판독을 유도하여 전체 길이의 기능성 단백질의 발현을 유도하는 것으로 밝혀졌습니다. 연구자들은 최근에 아미노글리코사이드 및 마크로라이드 항생제 계열의 구성원이 APC 유전자의 무의미한 돌연변이의 판독을 유도할 수 있고 CRC 세포 및 다른 마우스 모델에서 감소된 발암성 표현형으로 이어질 수 있음을 보여주었습니다.

이 프로젝트의 목적은 APC 유전자의 넌센스 돌연변이에 대한 판독을 유도하고 FAP로 고통받는 환자에서 전체 길이의 기능적 APC 단백질의 발현을 유도하는 마크로라이드 항생제-에리스로마이신의 능력을 결정하고 이를 테스트하는 것입니다. 이들 환자의 선종 수와 크기 및 데스모이드 종양에 미치는 영향. 향후 목표는 부작용을 최소화하면서 APC에 대한 stop-codon suppressor의 효과를 최대화하는 것입니다.

이 연구에서 조사관은 APC 넌센스 돌연변이를 지닌 FAP 환자를 선택하고 4-6개월 동안 에리스로마이신 PO로 치료하고 결장 및 십이지장 선종뿐만 아니라 복부 데스모이드 종양을 검사하여 치료 전과 후에 문서화할 것입니다. 동시에 조사관은 APC 단백질 및 관련 발암 마커의 발현 수준 변화에 대해 폴립, 선종 및 데스모이드 조직 샘플과 이들 환자의 혈액 샘플을 테스트할 것입니다.

APC 유전자 내 넌센스 돌연변이의 억제는 FAP, 감쇠된 FAP 또는 다발성 선종을 앓고 있는 환자와 진행성 또는 미만성 CRC 환자에게 유익해야 합니다. 또한 대부분 치료 불가능한 질병을 유발하는 인간 유전자의 다양한 말도 안되는 돌연변이를 확인하는 데 급속한 진전이 있음을 감안할 때 말도 안되는 돌연변이를 억제하고 심각한 부작용 없이 장기간 투여할 수 있는 임상적으로 승인된 화합물의 확인은 중요한 코딩 서열의 미성숙 정지 코돈에서 발생하는 유전적 인간 질병의 치료에 새로운 장을 열었습니다.

즉각적인 목표: FAP 환자에서 APC 넌센스 돌연변이를 판독하는 에리스로마이신의 능력을 확립합니다. 에리스로마이신의 판독 효과는 치료 전후에 결장 및 십이지장 선종의 수와 크기를 세고 측정하고 알려진 데스모이드 종양의 크기를 측정함으로써 임상적으로 테스트될 것입니다. 선종 및 데스모이드 종양의 샘플은 APC 발현의 회복 및 발암성 마커의 변화에 ​​대해 웨스턴 블롯, 면역형광 및 면역조직화학에 의해 테스트될 것이다. 이러한 실험은 6개월 이내에 수행되어야 합니다.

장기 목표:

1. 무의미한 돌연변이로 인해 절단된 APC 단백질을 발현하는 환자에서 결장 신생물 및 CRC의 성장을 억제할 수 있는 에리스로마이신의 최저 용량을 결정합니다.
2. 체외 방법을 사용하여 APC 넌센스 돌연변이 억제를 유도하는 추가 마크로라이드 항생제 패널의 능력을 검사합니다. 연구자들은 현재 임상에서 사용되고 있으며 장기간 투여되는 마크로라이드 항생제에 초점을 맞출 것입니다. 이러한 목표는 약 6개월이 소요되며 동시에 수행됩니다.