- ICH GCP
- Registro degli studi clinici negli Stati Uniti
- Sperimentazione clinica NCT02175914
Trattamento con eritromicina per la lettura delle mutazioni del codone di arresto del gene APC nella poliposi adenomatosa familiare
Eritromicina come nuova terapia contro la poliposi adenomatosa familiare e il cancro del colon-retto sporadico mediante lettura della mutazione senza senso APC.
Il cancro del colon-retto (CRC) è una delle principali cause di mortalità correlata al cancro nel mondo occidentale con un rischio nel corso della vita del 6%. L'eziologia è complessa, mentre il background genetico influisce in modo significativo sul rischio. Circa un terzo di tutte le malattie genetiche, così come la maggior parte dei casi di poliposi adenomatosa familiare (FAP) e un'ampia percentuale di tutti i casi sporadici di CRC si verificano come risultato di mutazioni premature senza senso (che creano un codone di stop) nella poliposi adenomatosa coli di un individuo (APC ) gene. Le mutazioni senza senso sono alterazioni di un singolo punto nel DNA che interrompono prematuramente il processo di traduzione delle proteine, producendo una proteina accorciata e non funzionante. In molti di questi casi, se la cellula può essere "convinta" a ignorare il segnale del codone di arresto prematuro, la proteina risultante potrebbe essere in grado di migliorare o arrestare la malattia.
Recentemente, è stato scoperto che membri della famiglia di antibiotici aminoglicosidici inducono la lettura ribosomiale di mutazioni senza senso, portando all'espressione di una proteina funzionale a lunghezza intera. I ricercatori hanno recentemente dimostrato che i membri delle famiglie di antibiotici aminoglicosidici e macrolidi possono indurre il read-through delle mutazioni senza senso nel gene APC e portare a fenotipi oncogenici ridotti nelle cellule CRC e in diversi modelli di topo.
Lo scopo di questo progetto è determinare la capacità dell'antibiotico macrolide eritromicina di indurre il read-through delle mutazioni nonsense nel gene APC e di indurre l'espressione di una proteina APC a lunghezza intera e funzionale in pazienti affetti da FAP e testare la sua effetto sul numero e sulle dimensioni dell'adenoma e sui tumori desmoidi in questi pazienti. L'obiettivo futuro è massimizzare l'effetto dei soppressori del codone di stop sull'APC riducendo al minimo gli effetti collaterali.
In questo studio gli investigatori selezioneranno pazienti FAP portatori di mutazioni nonsenso APC, li tratteranno con eritromicina PO per 4-6 mesi ed esamineranno adenomi del colon e del duodeno nonché tumori desmoidi addominali, che saranno documentati prima durante e dopo il trattamento. Parallelamente, i ricercatori testeranno campioni di polipo, adenoma e tessuto desmoide, nonché campioni di sangue di questi pazienti per i cambiamenti nei livelli di espressione della proteina APC e dei relativi marcatori oncogenici.
La soppressione delle mutazioni senza senso all'interno del gene APC dovrebbe essere di beneficio per i pazienti affetti da FAP, FAP attenuata o adenomi multipli e per i pazienti con CRC avanzato o diffuso. Inoltre, dati i rapidi progressi compiuti nell'identificazione di diverse mutazioni nonsense nei geni umani che portano a malattie per lo più incurabili, l'identificazione di composti clinicamente approvati che sopprimono le mutazioni nonsense e che possono essere somministrati a lungo termine senza effetti collaterali significativi aprire nuove strade nel trattamento delle malattie genetiche umane che derivano da codoni di stop prematuri in importanti sequenze codificanti.
Obiettivo immediato: stabilire la capacità dell'eritromicina di leggere la mutazione senza senso APC nei pazienti con FAP. L'effetto read-through dell'eritromicina sarà testato clinicamente contando e misurando il numero e la dimensione degli adenomi del colon e del duodeno prima e dopo il trattamento e misurando la dimensione dei tumori desmoidi noti. Campioni di adenomi e tumori desmoidi saranno testati mediante western blot, immunofluorescenza e immunoistochimica per il ripristino dell'espressione di APC e cambiamenti nei marcatori oncogenici. Questi esperimenti dovrebbero essere condotti entro 6 mesi.
Obiettivo a lungo termine:
- Determinare la dose più bassa di eritromicina che può inibire la crescita della neoplasia del colon e del CRC nei pazienti che esprimono una proteina APC troncata a causa di mutazioni senza senso.
- Esaminare la capacità di un pannello di ulteriori antibiotici macrolidi di indurre la soppressione della mutazione senza senso APC utilizzando metodi in vitro. Gli investigatori si concentreranno sugli antibiotici macrolidi attualmente in uso clinico e somministrati a lungo termine. Questi obiettivi dovrebbero richiedere circa 6 mesi e saranno condotti in parallelo.
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Intervento / Trattamento
Tipo di studio
Iscrizione (Anticipato)
Fase
- Fase 4
Contatti e Sedi
Contatto studio
- Nome: Reut Elya, Ms.C
- Numero di telefono: 03-6974458
- Email: reute@tasmc.health.gov.il
Backup dei contatti dello studio
- Nome: Revital Kariv, MD
- Numero di telefono: 03-6974458
- Email: revitalk@tasmc.health.gov.il
Luoghi di studio
-
-
-
Tel Aviv, Israele, 64239
- Reclutamento
- Gastrointestinal malignancies department of gastroentrology & liver disease, Tel Aviv Medical Center
-
Contatto:
- Revital Kariv, MD
- Numero di telefono: 03-6974458
- Email: revitalk@tasmc.health.gov.il
-
Investigatore principale:
- Revital Kariv, MD
-
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Sessi ammissibili allo studio
Descrizione
Criteri di inclusione: solo i pazienti provenienti da famiglie con mutazione del codone dell'arresto senza senso APC.
- sopra i 18 anni.
- Mancanza di sensibilità nota all'ERITROMICINA o ad altri macrolidi.
- nel relativo sottogruppo - esistenza di polipi nel colon o nella sacca ileo-anale che sono classificati come adenomi e la dimensione non è superiore a 10 mm e non c'è displasia di alto grado e che non necessitano ancora di resezione immediata del colon-retto ma solo di un sorveglianza.
- Nel relativo sottogruppo- esistenza di polipi nel duodeno che non richiedono intervento chirurgico e non sono più grandi di 10 mm e senza displasia di alto grado.
- Nel sottogruppo pertinente: un tumore classificato come desmoide gastrico o pelvico che non necessita ancora di resezione immediata e che può essere misurato mediante ultrasuoni o risonanza magnetica.
Criteri di esclusione:
- sotto i 18 anni.
- sensibilità all'eritromicina o ad altri macrolidi.
- Tasca ileo-anale senza adenomi.
- esistenza di polipi classificati come adenomi di dimensioni superiori a 10 mm e/o con displasia istologica di alto grado.
- Assunzione di medicinali che hanno interazioni con ERITROMICINA quali: Carbamazepina, Ciclosporina, Barbiturici, FENITOINA, Disopiramide, Lovastatina, Bromocriptina: si raccomanda di prestare molta attenzione alla loro Concentrazione nel sangue e di adeguare la dose.
- personale significativo di storia familiare di aritmia ventricolare e/o intervallo QT lungo per ECG, o consumo di farmaci che possono causare QT prolungato.
- Le donne incinte e quelle con mancanza di giudizio non saranno incluse.
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: N / A
- Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Sperimentale: Eritromicina
Trattamento orale con eritromicina 500 mg due volte al giorno.
|
Trattamento orale con eritromicina 500 mg, due volte al giorno, per 12 settimane
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Valutazione dei cambiamenti nel numero e nelle dimensioni degli adenomi misurati dall'endoscopia superiore
Lasso di tempo: Dopo 8,12 settimane e 12 mesi
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La risposta endoscopica e istologica sarà testata mediante endoscopie superiori e inferiori dopo 8, 16-20 settimane e 12 mesi di trattamento.
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Dopo 8,12 settimane e 12 mesi
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Valutazione dei cambiamenti nel numero e nelle dimensioni degli adenomi misurati mediante endoscopia inferiore
Lasso di tempo: Dopo 8,12 settimane e 12 mesi
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La risposta endoscopica e istologica sarà testata mediante endoscopie superiori e inferiori dopo 8, 16-20 settimane e 12 mesi di trattamento.
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Dopo 8,12 settimane e 12 mesi
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Imaging TC e MRI per desmoidi
Lasso di tempo: all'inizio del percorso (prima del trattamento) e alla fine del trattamento (dopo 4-6 mesi).
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Verrà eseguito l'imaging dei desmoidi.
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all'inizio del percorso (prima del trattamento) e alla fine del trattamento (dopo 4-6 mesi).
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Investigatori
- Direttore dello studio: Rina Rosin-Arbeseld, Ph.D., Department of Anatomy Sackler Faculty of Medicine, Tel Aviv University.
- Direttore dello studio: Revital Kariv, MD., Department of Gastroenterol Tel Aviv Medical Center, Sackler Faculty of Medicine, Tel Aviv University.
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Completamento primario (Anticipato)
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Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
- Malattie dell'apparato digerente
- Neoplasie per tipo istologico
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- Neoplasie per sede
- Neoplasie, ghiandolari ed epiteliali
- Neoplasie gastrointestinali
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- Neoplasie faringee
- Neoplasie otorinolaringoiatriche
- Neoplasie della testa e del collo
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- Meccanismi molecolari dell'azione farmacologica
- Agenti antinfettivi
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- Eritromicina Estolato
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Altri numeri di identificazione dello studio
- TASMC-10-RK-0519-CTIL
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