- ICH GCP
- Amerikanska kliniska prövningsregistret
- Klinisk prövning NCT02175914
Erytromycinbehandling för genomgång av APC-genstoppkodonmutationer i familjär adenomatös polypos
Erytromycin som en ny terapi mot familjär adenomatös polypos och sporadisk kolorektal cancer av APC Nonsense Mutation Readthrough.
Kolorektal cancer (CRC) är en ledande orsak till cancerrelaterad dödlighet i västvärlden med en livstidsrisk på 6 %. Etiologin är komplex, medan genetisk bakgrund påverkar risken avsevärt. Ungefär en tredjedel av alla genetiska störningar såväl som de flesta fall av familjär adenomatös polypos (FAP) och en stor andel av alla sporadiska CRC-fall uppstår som ett resultat av för tidiga nonsensmutationer (som skapar ett stoppkodon) i en individs adenomatösa polypos coli (APC) ) gen. Nonsensmutationer är enpunktsförändringar i DNA:t som i förtid stoppar proteintranslationsprocessen och producerar ett förkortat, icke-funktionellt protein. I många av dessa fall, om cellen kan "övertalas" att ignorera den förtida stoppkodonsignalen, kan det resulterande proteinet kunna lindra eller stoppa sjukdomen.
Nyligen har medlemmar av aminoglykosidfamiljen av antibiotika visat sig inducera ribosomal genomläsning av nonsensmutationer, vilket leder till uttryck av ett funktionellt protein i full längd. Utredare har nyligen visat att medlemmar av aminoglykosid- och makrolidantibiotikafamiljerna kan inducera genomläsning av nonsensmutationerna i APC-genen och leda till minskade onkogena fenotyper i CRC-celler och i olika mössmodeller.
Syftet med detta projekt är att fastställa förmågan hos makrolidantibiotikumet-erytromycin att inducera genomläsning av nonsensmutationerna i APC-genen och att inducera uttryck av ett fullängds, funktionellt APC-protein hos patienter som lider av FAP och att testa dess effekt på adenomantal och storlek och på desmoida tumörer hos dessa patienter. Det framtida målet är att maximera effekten av stop-codon suppressorer på APC samtidigt som biverkningar minimeras.
I denna studie kommer utredarna att välja ut FAP-patienter som bär på APC nonsensmutationer, behandla dem med erytromycin PO i 4-6 månader och undersöka kolon- och tolvfingertarmsadenom samt bukdesmoidtumörer, som kommer att dokumenteras före och efter behandlingen. Parallellt kommer utredarna att testa polyp-, adenom- och desmoidvävnadsprover samt blodprover från dessa patienter för förändringar i uttrycksnivåer av APC-proteinet och relaterade onkogena markörer.
Undertryckande av nonsensmutationer inom APC-genen bör vara till nytta för patienter som lider av FAP, försvagat FAP eller multipla adenom och för patienter med avancerad eller diffus CRC. Med tanke på de snabba framsteg som görs i identifieringen av olika nonsensmutationer i mänskliga gener som leder till mestadels obotbar sjukdom, skulle identifieringen av kliniskt godkända föreningar som undertrycker nonsensmutationer och som kan administreras på lång sikt utan betydande biverkningar öppna nya mötesplatser för behandling av genetiska mänskliga sjukdomar som uppstår från för mogna stoppkodoner i viktiga kodningssekvenser.
Omedelbart mål: etablera erytromycins förmåga att läsa igenom APC nonsensmutation hos FAP-patienter. Genomläsningseffekten av erytromycin kommer att testas kliniskt genom att räkna och mäta antalet och storleken av både kolon- och duodenaladenom före och efter behandling och genom att mäta storleken på kända desmoidtumörer. Prover av adenom och desmoidtumörer kommer att testas med western blöt, immunfluorescens och immunhistokemi för återställande av APC-uttryck och förändringar i onkogena markörer. Dessa experiment bör utföras inom 6 månader.
Långsiktigt mål:
- Bestäm den lägsta dosen av erytromycin som kan hämma tillväxten av kolonneoplasi och CRC hos patienter som uttrycker ett trunkerat APC-protein på grund av nonsensmutationer.
- Undersök förmågan hos en panel av ytterligare makrolidantibiotika att inducera APC nonsensmutationsundertryckning med in vitro-metoder. Utredarna kommer att fokusera på makrolidantibiotika som för närvarande är i klinisk användning och som administreras under lång tid. Dessa mål bör ta cirka sex månader och kommer att genomföras parallellt.
Studieöversikt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Studietyp
Inskrivning (Förväntat)
Fas
- Fas 4
Kontakter och platser
Studieorter
-
-
-
Tel Aviv, Israel, 64239
- Rekrytering
- Gastrointestinal malignancies department of gastroentrology & liver disease, Tel Aviv Medical Center
-
Kontakt:
- Revital Kariv, MD
- Telefonnummer: 03-6974458
- E-post: revitalk@tasmc.health.gov.il
-
Huvudutredare:
- Revital Kariv, MD
-
-
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
Tar emot friska volontärer
Kön som är behöriga för studier
Beskrivning
Inklusionskriterier: endast patienter från familjer med APC nonsens stoppa kodonmutation.
- över 18 år.
- Brist på känd känslighet för ERYTHROMYCIN eller andra makrolider.
- vid den relevanta undergruppen - förekomsten av polyper i tjocktarmen eller Ileo-analpåsen som klassificeras som adenom och storleken inte är större än 10 mm och det finns ingen höggradig dysplasi och som ännu inte behöver omedelbar resektion av tjocktarmen utan bara en övervakning.
- I den relevanta undergruppen- förekomsten av polyper i tolvfingertarmen som inte kräver operation och inte är större än 10 mm och utan höggradig dysplasi.
- I den aktuella undergruppen- en tumör som klassificeras som mag- eller bäckendesmoid som ännu inte behöver omedelbar resektion och som kan mätas med ultraljud eller MRT.
Exklusions kriterier:
- under 18 år.
- känslighet för ERYTHROMYCIN eller annan makrolid.
- Ileo-anal påse utan adenom.
- förekomsten av polyper som klassificeras som adenom som är större än 10 mm och/eller med histologisk eller höggradig dysplasi.
- Att ta läkemedel som har interaktioner med ERYTHROMYCIN såsom: karbamazepin, cyklosporin, barbiturat, FENYTOIN, disopyramid, lovastatin, bromokriptin: det rekommenderas att vara noggrann uppmärksam på deras koncentrationer i blodet och att matcha dosen.
- betydande personlig historia av ventrikulär arytmi och/eller långa QT-intervall per EKG, eller konsumtion av läkemedel som kan orsaka förlängd QT.
- Kvinnor som är gravida och de med bristande omdöme kommer inte att inkluderas.
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: Behandling
- Tilldelning: N/A
- Interventionsmodell: Enskild gruppuppgift
- Maskning: Ingen (Open Label)
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
---|---|
Experimentell: Erytromycin
Oral behandling med Erytromycin 500mg två gånger dagligen.
|
Oral behandling med erytromycin 500 mg, två gånger dagligen, i 12 veckor
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
---|---|---|
Utvärdering av förändringar i antal och storlek av adenom mätt med övre endoskopi
Tidsram: Efter 8,12 veckor och 12 månader
|
Endoskopisk och histologisk respons kommer att testas med övre och nedre endoskopier efter 8,16-20 veckor och 12 månaders behandling.
|
Efter 8,12 veckor och 12 månader
|
Utvärdering av förändringar i antal och storlek av adenom mätt med lägre endoskopi
Tidsram: Efter 8,12 veckor och 12 månader
|
Endoskopisk och histologisk respons kommer att testas med övre och nedre endoskopier efter 8,16-20 veckor och 12 månaders behandling.
|
Efter 8,12 veckor och 12 månader
|
CT- och MRI-avbildning för desmoider
Tidsram: i början av leden (före behandling) och i slutet av behandlingen (efter 4-6 månader).
|
Desmoids-avbildning kommer att utföras.
|
i början av leden (före behandling) och i slutet av behandlingen (efter 4-6 månader).
|
Samarbetspartners och utredare
Sponsor
Utredare
- Studierektor: Rina Rosin-Arbeseld, Ph.D., Department of Anatomy Sackler Faculty of Medicine, Tel Aviv University.
- Studierektor: Revital Kariv, MD., Department of Gastroenterol Tel Aviv Medical Center, Sackler Faculty of Medicine, Tel Aviv University.
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart
Primärt slutförande (Förväntat)
Avslutad studie (Förväntat)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (Uppskatta)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Uppskatta)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
- Matsmältningssystemets sjukdomar
- Neoplasmer efter histologisk typ
- Neoplasmer
- Neoplasmer efter plats
- Neoplasmer, körtel och epitel
- Gastrointestinala neoplasmer
- Neoplasmer i matsmältningssystemet
- Gastrointestinala sjukdomar
- Genetiska sjukdomar, medfödda
- Faryngeala neoplasmer
- Otorhinolaryngologiska neoplasmer
- Neoplasmer i huvud och hals
- Nasofaryngeala sjukdomar
- Faryngeala sjukdomar
- Stomatogena sjukdomar
- Otorhinolaryngologiska sjukdomar
- Kolonsjukdomar
- Tarmsjukdomar
- Intestinala neoplasmer
- Rektala sjukdomar
- Neoplastiska syndrom, ärftligt
- Adenomatösa polyper
- Adenom
- Intestinal polypos
- Nasofaryngeala neoplasmer
- Kolorektala neoplasmer
- Adenomatös polypos coli
- Molekylära mekanismer för farmakologisk verkan
- Anti-infektionsmedel
- Enzyminhibitorer
- Gastrointestinala medel
- Antibakteriella medel
- Proteinsyntesinhibitorer
- Erytromycin
- Erytromycinestolat
- Erytromycin Etylsuccinat
- Erytromycinstearat
Andra studie-ID-nummer
- TASMC-10-RK-0519-CTIL
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .