- ICH GCP
- Registro de ensaios clínicos dos EUA
- Ensaio Clínico NCT02175914
Tratamento com eritromicina para readthrough das mutações do códon de parada do gene APC na polipose adenomatosa familiar
Eritromicina como uma nova terapia contra polipose adenomatosa familiar e câncer colorretal esporádico por leitura de mutação sem sentido da APC.
O câncer colorretal (CCR) é uma das principais causas de mortalidade relacionada ao câncer no mundo ocidental, com um risco vitalício de 6%. A etiologia é complexa, enquanto o background genético afeta significativamente o risco. Cerca de um terço de todos os distúrbios genéticos, bem como a maioria dos casos de polipose adenomatosa familiar (FAP) e uma grande proporção de todos os casos esporádicos de CRC ocorrem como resultado de mutações sem sentido prematuras (criando um códon de parada) na polipose adenomatosa coli de um indivíduo (APC ) gene. As mutações sem sentido são alterações de ponto único no DNA que interrompem prematuramente o processo de tradução da proteína, produzindo uma proteína não funcional encurtada. Em muitos desses casos, se a célula puder ser "persuadida" a ignorar o sinal prematuro do códon de parada, a proteína resultante pode ser capaz de melhorar ou interromper a doença.
Recentemente, descobriu-se que membros da família de antibióticos aminoglicosídeos induzem a leitura ribossômica de mutações sem sentido, levando à expressão de uma proteína funcional de comprimento total. Os investigadores mostraram recentemente que os membros das famílias de antibióticos aminoglicosídeos e macrolídeos podem induzir a leitura das mutações sem sentido no gene APC e levar a fenótipos oncogênicos reduzidos em células CRC e em diferentes modelos de camundongos.
O objetivo deste projeto é determinar a capacidade do antibiótico macrólido eritromicina para induzir a leitura das mutações sem sentido no gene APC e induzir a expressão de uma proteína APC funcional de comprimento completo em pacientes que sofrem de PAF e testar sua efeito no número e tamanho do adenoma e nos tumores desmóides nesses pacientes. O objetivo futuro é maximizar o efeito dos supressores de stop-codon na APC, minimizando os efeitos colaterais.
Neste estudo, os investigadores selecionarão pacientes com FAP portadores de mutações sem sentido de APC, tratá-los-ão com eritromicina PO por 4-6 meses e examinarão adenomas colônicos e duodenais, bem como tumores desmóides abdominais, que serão documentados antes, durante e após o tratamento. Paralelamente, os investigadores testarão amostras de tecido de pólipos, adenomas e desmóides, bem como amostras de sangue desses pacientes para alterações nos níveis de expressão da proteína APC e marcadores oncogênicos relacionados.
A supressão de mutações sem sentido no gene APC deve ser benéfica para pacientes que sofrem de PAF, PAF atenuada ou adenomas múltiplos e para pacientes com CCR avançado ou difuso. Além disso, dado o rápido progresso que está sendo feito na identificação de diferentes mutações sem sentido em genes humanos que levam a doenças incuráveis, a identificação de compostos clinicamente aprovados que suprimem mutações sem sentido e que podem ser administrados a longo prazo sem efeitos colaterais significativos abrir novos caminhos no tratamento de doenças genéticas humanas que surgem de códons de parada prematuros em importantes sequências de codificação.
Objetivo imediato: estabelecer a capacidade da eritromicina de ler a mutação nonsense da APC em pacientes com PAF. O efeito de leitura da eritromicina será clinicamente testado por contagem e medição do número e tamanho dos adenomas colônicos e duodenais antes e durante o tratamento e pela medição do tamanho de tumores desmóides conhecidos. Amostras dos adenomas e tumores desmóides serão testadas por western blot, imunofluorescência e imuno-histoquímica para restauração da expressão de APC e alterações em marcadores oncogênicos. Esses experimentos devem ser conduzidos dentro de 6 meses.
Objetivo de longo prazo:
- Determine a dose mais baixa de eritromicina que pode inibir o crescimento de neoplasia colônica e CRC em pacientes que expressam uma proteína APC truncada devido a mutações sem sentido.
- Examine a capacidade de um painel de antibióticos macrolídeos adicionais para induzir a supressão da mutação nonsense da APC usando métodos in vitro. Os investigadores se concentrarão nos antibióticos macrolídeos que estão atualmente em uso clínico e são administrados por longos períodos. Esses objetivos devem levar cerca de 6 meses e serão conduzidos em paralelo.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Tipo de estudo
Inscrição (Antecipado)
Estágio
- Fase 4
Contactos e Locais
Contato de estudo
- Nome: Reut Elya, Ms.C
- Número de telefone: 03-6974458
- E-mail: reute@tasmc.health.gov.il
Estude backup de contato
- Nome: Revital Kariv, MD
- Número de telefone: 03-6974458
- E-mail: revitalk@tasmc.health.gov.il
Locais de estudo
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-
-
Tel Aviv, Israel, 64239
- Recrutamento
- Gastrointestinal malignancies department of gastroentrology & liver disease, Tel Aviv Medical Center
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Contato:
- Revital Kariv, MD
- Número de telefone: 03-6974458
- E-mail: revitalk@tasmc.health.gov.il
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Investigador principal:
- Revital Kariv, MD
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critérios de inclusão: apenas pacientes de famílias com mutação nonsense stop códon de APC.
- acima de 18 anos.
- Ausência de sensibilidade conhecida à ERITROMICINA ou a outro macrólido.
- no subgrupo relevante - existência de pólipos no cólon ou bolsa íleo-anal que são classificados como adenomas e o tamanho não é maior que 10 mm e não há displasia de alto grau e que ainda não precisam de ressecção imediata do cólon retal, mas apenas uma vigilância.
- No subgrupo relevante- existência de pólipos no duodeno que não necessitem de cirurgia e não ultrapassem os 10 mm e sem displasia de alto grau.
- No subgrupo relevante - um tumor classificado como desmóide estomacal ou pélvico que ainda não precisa de ressecção imediata e que pode ser medido por ultrassom ou ressonância magnética.
Critério de exclusão:
- abaixo de 18 anos.
- sensibilidade à ERITROMICINA ou a outro macrólido.
- Bolsa íleo-anal sem adenomas.
- existência de pólipos classificados como adenomas maiores que 10 mm e/ou com displasia histológica de alto grau.
- Tomando medicamentos que interagem com a ERITROMICINA, tais como: Carbamazepina, Ciclosporina, barbitúrico, FENITOÍNA, Disopiramida, Lovastatina, Bromocriptina: recomenda-se manter atenção cuidadosa sobre suas concentrações no sangue e combinar a dose.
- pessoal significativo de história familiar de arritmia ventricular e/ou intervalo QT longo por ECG, ou consumo de drogas que podem causar QT prolongado.
- Mulheres grávidas e com falta de julgamento não serão incluídas.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Eritromicina
Tratamento oral com Eritromicina 500mg duas vezes ao dia.
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Tratamento oral com eritromicina 500mg, duas vezes ao dia, por 12 semanas
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Avaliação das alterações no número e tamanho dos adenomas medidos por endoscopia digestiva alta
Prazo: Após 8,12 semanas e 12 meses
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A resposta endoscópica e histológica será testada por endoscopia digestiva alta e baixa após 8,16-20 semanas e 12 meses de tratamento.
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Após 8,12 semanas e 12 meses
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Avaliação das alterações no número e tamanho dos adenomas medidos por endoscopia digestiva baixa
Prazo: Após 8,12 semanas e 12 meses
|
A resposta endoscópica e histológica será testada por endoscopia digestiva alta e baixa após 8,16-20 semanas e 12 meses de tratamento.
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Após 8,12 semanas e 12 meses
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Tomografia computadorizada e ressonância magnética para desmoides
Prazo: no início da trilha (antes do tratamento) e no final do tratamento (após 4-6 meses).
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Imagens desmóides serão realizadas.
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no início da trilha (antes do tratamento) e no final do tratamento (após 4-6 meses).
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Diretor de estudo: Rina Rosin-Arbeseld, Ph.D., Department of Anatomy Sackler Faculty of Medicine, Tel Aviv University.
- Diretor de estudo: Revital Kariv, MD., Department of Gastroenterol Tel Aviv Medical Center, Sackler Faculty of Medicine, Tel Aviv University.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão Primária (Antecipado)
Conclusão do estudo (Antecipado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Estimativa)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
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- Estolato de Eritromicina
- Etilsuccinato de Eritromicina
- Estearato de eritromicina
Outros números de identificação do estudo
- TASMC-10-RK-0519-CTIL
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