- ICH GCP
- Register voor klinische proeven in de VS.
- Klinische proef NCT02175914
Behandeling met erytromycine voor doorlezen van APC-gen-stopcodonmutaties bij familiale adenomateuze polyposis
Erytromycine als een nieuwe therapie tegen familiaire adenomateuze polyposis en sporadische colorectale kanker door APC Nonsense Mutation Readthrough.
Colorectale kanker (CRC) is een belangrijke oorzaak van kankergerelateerde sterfte in de westerse wereld met een levenslange risico van 6%. Etiologie is complex, terwijl genetische achtergrond het risico aanzienlijk beïnvloedt. Ongeveer een derde van alle genetische aandoeningen, evenals de meeste gevallen van Familiale Adenomateuze Polyposis (FAP) en een groot deel van alle sporadische CRC-gevallen treden op als gevolg van voortijdige onzinnige mutaties (waardoor een stopcodon ontstaat) in iemands adenomateuze polyposis coli (APC). ) gen. Nonsense-mutaties zijn enkelpuntsveranderingen in het DNA die het eiwittranslatieproces voortijdig stoppen, waardoor een verkort, niet-functioneel eiwit ontstaat. In veel van deze gevallen, als de cel kan worden 'overgehaald' om het voortijdige stopcodonsignaal te negeren, kan het resulterende eiwit de ziekte mogelijk verbeteren of stoppen.
Onlangs is gevonden dat leden van de aminoglycosidefamilie van antibiotica ribosomale read-through van nonsense-mutaties induceren, wat leidt tot expressie van een functioneel eiwit van volledige lengte. Onderzoekers hebben onlangs aangetoond dat leden van de aminoglycoside- en macrolide-antibioticafamilies read-through van de onzinnige mutaties in het APC-gen kunnen induceren en kunnen leiden tot verminderde oncogene fenotypes in CRC-cellen en in verschillende muismodellen.
Het doel van dit project is om het vermogen van het macrolide-antibioticum-erythromycine te bepalen om read-through van de nonsense-mutaties in het APC-gen te induceren en om expressie van een functioneel APC-eiwit van volledige lengte te induceren bij patiënten die lijden aan FAP en om de effect op het aantal en de grootte van adenoom en op desmoïdtumoren bij deze patiënten. Het toekomstige doel is om het effect van stopcodononderdrukkers op APC te maximaliseren en tegelijkertijd de bijwerkingen te minimaliseren.
In deze studie zullen onderzoekers FAP-patiënten selecteren die APC-nonsense-mutaties dragen, ze gedurende 4-6 maanden behandelen met erytromycine PO en colon- en duodenale adenomen onderzoeken, evenals abdominale desmoïdtumoren, die voor, tijdens en na de behandeling zullen worden gedocumenteerd. Tegelijkertijd zullen onderzoekers poliep-, adenoom- en desmoïdweefselmonsters, evenals bloedmonsters van deze patiënten, testen op veranderingen in expressieniveaus van het APC-eiwit en gerelateerde oncogene markers.
Onderdrukking van nonsense-mutaties in het APC-gen zou gunstig moeten zijn voor patiënten die lijden aan FAP, verzwakte FAP of multipele adenomen en voor patiënten met gevorderde of diffuse CRC. Bovendien zou, gezien de snelle vooruitgang die wordt geboekt bij de identificatie van verschillende nonsense-mutaties in menselijke genen die tot meestal ongeneeslijke ziekten leiden, de identificatie van klinisch goedgekeurde verbindingen die nonsense-mutaties onderdrukken en die langdurig kunnen worden toegediend zonder significante bijwerkingen nieuwe mogelijkheden openen voor de behandeling van genetische ziekten bij de mens die voortkomen uit voortijdige stopcodons in belangrijke coderende sequenties.
Onmiddellijk doel: vaststellen of erytromycine in staat is om APC-onzinmutaties bij FAP-patiënten door te lezen. Het doorleeseffect van erytromycine zal klinisch worden getest door het aantal en de grootte van zowel colon- als duodenale adenomen te tellen en te meten voor en na behandeling en door de grootte van bekende desmoïdtumoren te meten. Monsters van de adenomen en desmoïdtumoren zullen worden getest door western blot, immunofluorescentie en immunohistochemie voor herstel van APC-expressie en veranderingen in oncogene markers. Deze experimenten moeten binnen 6 maanden worden uitgevoerd.
Doelstelling op lange termijn:
- Bepaal de laagste dosis erytromycine die de groei van colonneoplasie en CRC kan remmen bij patiënten die een afgeknot APC-eiwit tot expressie brengen als gevolg van onzinnige mutaties.
- Onderzoek het vermogen van een panel van aanvullende macrolide-antibiotica om APC-onzin-mutatie-onderdrukking te induceren met behulp van in-vitro-methoden. Onderzoekers zullen zich concentreren op macrolide-antibiotica die momenteel in klinisch gebruik zijn en langdurig worden toegediend. Deze doelstellingen zouden ongeveer 6 maanden in beslag nemen en zullen parallel worden uitgevoerd.
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Studietype
Inschrijving (Verwacht)
Fase
- Fase 4
Contacten en locaties
Studiecontact
- Naam: Reut Elya, Ms.C
- Telefoonnummer: 03-6974458
- E-mail: reute@tasmc.health.gov.il
Studie Contact Back-up
- Naam: Revital Kariv, MD
- Telefoonnummer: 03-6974458
- E-mail: revitalk@tasmc.health.gov.il
Studie Locaties
-
-
-
Tel Aviv, Israël, 64239
- Werving
- Gastrointestinal malignancies department of gastroentrology & liver disease, Tel Aviv Medical Center
-
Contact:
- Revital Kariv, MD
- Telefoonnummer: 03-6974458
- E-mail: revitalk@tasmc.health.gov.il
-
Hoofdonderzoeker:
- Revital Kariv, MD
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Beschrijving
Inclusiecriteria: alleen patiënten uit families met APC-nonsens-stopcodonmutatie.
- ouder dan 18 jaar.
- Een gebrek aan bekende gevoeligheid voor ERYTHROMYCINE of andere macroliden.
- bij de relevante subgroep - aanwezigheid van poliepen in de dikke darm of Ileo-anale pouch die geclassificeerd zijn als adenomen en de grootte niet groter is dan 10 mm en er is geen sprake van hooggradige dysplasie en die nog geen onmiddellijke resectie van de dikke darm nodig hebben, maar alleen een toezicht.
- In de betreffende subgroep bestaan poliepen in de twaalfvingerige darm die niet geopereerd hoeven te worden en niet groter zijn dan 10 mm en zonder hooggradige dysplasie.
- In de relevante subgroep - een tumor die is geclassificeerd als maag- of bekkendesmoïd die nog niet onmiddellijk hoeft te worden verwijderd en die kan worden gemeten met echografie of MRI.
Uitsluitingscriteria:
- onder de 18 jaar.
- gevoeligheid voor ERYTHROMYCINE of andere macroliden.
- Ileo-anaal zakje zonder adenomen.
- aanwezigheid van poliepen die zijn geclassificeerd als adenomen die groter zijn dan 10 mm en/of met histologische of hoogwaardige dysplasie.
- Geneesmiddelen gebruiken die interacties hebben met ERYTHROMYCINE zoals: Carbamazepine, Cyclosporine, barbituraat, FENYTOÏNE, Disopyramide, Lovastatine, Bromocriptine: het wordt aanbevolen om goed op de concentraties in het bloed te letten en de dosis aan te passen.
- significante persoonlijke of familiale voorgeschiedenis van ventriculaire aritmie en/of lang QT-interval per ECG, of gebruik van geneesmiddelen die verlengde QT kunnen veroorzaken.
- Vrouwen die zwanger zijn en mensen met een gebrek aan beoordelingsvermogen worden niet opgenomen.
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: NVT
- Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
---|---|
Experimenteel: Erythromycine
Orale behandeling met erytromycine 500 mg tweemaal daags.
|
Orale behandeling met erytromycine 500 mg, tweemaal daags, gedurende 12 weken
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
---|---|---|
Evaluatie van veranderingen in aantal en grootte van adenomen gemeten door bovenste endoscopie
Tijdsspanne: Na 8,12 weken en 12 maanden
|
Endoscopische en histologische respons zal worden getest door bovenste en onderste endoscopieën na 8, 16-20 weken en 12 maanden behandeling.
|
Na 8,12 weken en 12 maanden
|
Evaluatie van veranderingen in aantal en grootte van adenomen gemeten door middel van endoscopie
Tijdsspanne: Na 8,12 weken en 12 maanden
|
Endoscopische en histologische respons zal worden getest door bovenste en onderste endoscopieën na 8, 16-20 weken en 12 maanden behandeling.
|
Na 8,12 weken en 12 maanden
|
CT- en MRI-beeldvorming voor desmoïden
Tijdsspanne: aan het begin van het traject (vóór de behandeling) en aan het einde van de behandeling (na 4-6 maanden).
|
Desmoids-beeldvorming zal worden uitgevoerd.
|
aan het begin van het traject (vóór de behandeling) en aan het einde van de behandeling (na 4-6 maanden).
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Onderzoekers
- Studie directeur: Rina Rosin-Arbeseld, Ph.D., Department of Anatomy Sackler Faculty of Medicine, Tel Aviv University.
- Studie directeur: Revital Kariv, MD., Department of Gastroenterol Tel Aviv Medical Center, Sackler Faculty of Medicine, Tel Aviv University.
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start
Primaire voltooiing (Verwacht)
Studie voltooiing (Verwacht)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Schatting)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Schatting)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
- Ziekten van het spijsverteringsstelsel
- Neoplasmata per histologisch type
- Neoplasmata
- Neoplasmata per site
- Neoplasmata, glandulair en epitheel
- Gastro-intestinale neoplasmata
- Neoplasmata van het spijsverteringsstelsel
- Gastro-intestinale aandoeningen
- Genetische ziekten, aangeboren
- Faryngeale neoplasmata
- Otorinolaryngologische neoplasmata
- Hoofd- en nekneoplasmata
- Nasofaryngeale ziekten
- Faryngeale ziekten
- Stomatognatische ziekten
- KNO-ziekten
- Colon Ziekten
- Darmziekten
- Intestinale neoplasmata
- Rectale ziekten
- Neoplastische syndromen, erfelijk
- Adenomateuze poliepen
- Adenoom
- Intestinale polyposis
- Nasofaryngeale neoplasmata
- Colorectale neoplasmata
- Adenomateuze Polyposis Coli
- Moleculaire mechanismen van farmacologische werking
- Anti-infectieuze middelen
- Enzymremmers
- Gastro-intestinale middelen
- Antibacteriële middelen
- Eiwitsyntheseremmers
- Erythromycine
- Erythromycine Estolaat
- Erytromycine Ethylsuccinaat
- Erythromycine-stearaat
Andere studie-ID-nummers
- TASMC-10-RK-0519-CTIL
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .
Klinische onderzoeken op FAP-Familiale adenomateuze polyposis
-
Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori,...VoltooidFamiliaire Adenomateuze Polyposis (FAP)Italië
-
Tel-Aviv Sourasky Medical CenterOnbekendFamiliaire adenomateuze polyposis | FAP | FAP-genmutatie
-
michal rollOnbekend
-
S.L.A. Pharma AGVoltooidFAP | Familiaire Adenomateuze Polyposis ColiVerenigd Koninkrijk
-
PfizerBeëindigdFamiliaire Adenomateuze Polyposis (FAP)Verenigde Staten, Spanje, Canada, Denemarken
-
University of PittsburghVoltooidLynch-syndroom | Erfelijke diffuse maagkanker | FAP | Peutz-Jeghers-syndroom | Juveniele Polyposis SyndroomVerenigde Staten
-
H. Lee Moffitt Cancer Center and Research InstituteWervingLynch-syndroom | Ductaal adenocarcinoom van de alvleesklier | Chronische pancreatitis | Alvleesklier Cyste | Ataxie Teleangiëctasie | FAP | Peutz-Jeghers-syndroom | PALB2-genmutatie | BRCA-mutatie | Vette alvleesklier | Genetische alvleesklierkanker | Genetische pancreatitis | Familiaal atypisch meervoudig mol-melanoomVerenigde Staten