- ICH GCP
- US Clinical Trials Registry
- Klinisk forsøg NCT02175914
Erythromycin-behandling for gennemgang af APC-genstopkodonmutationer i familiær adenomatøs polypose
Erythromycin som en ny terapi mod familiær adenomatøs polypose og sporadisk kolorektal cancer af APC Nonsense Mutation Readthrough.
Kolorektal cancer (CRC) er en førende årsag til kræftrelateret dødelighed i den vestlige verden med en livstidsrisiko på 6 %. Ætiologien er kompleks, mens genetisk baggrund påvirker risikoen markant. Omkring en tredjedel af alle genetiske lidelser såvel som de fleste tilfælde af familiær adenomatøs polypose (FAP) og en stor del af alle sporadiske CRC-tilfælde opstår som følge af for tidlige nonsens-mutationer (der skaber et stopkodon) i et individs adenomatøse polyposis coli (APC) ) gen. Nonsens-mutationer er enkeltpunktsændringer i DNA'et, der for tidligt standser proteintranslationsprocessen, hvilket producerer et forkortet, ikke-funktionelt protein. I mange af disse tilfælde, hvis cellen kan 'overtales' til at ignorere det for tidlige stopkodonsignal, kan det resulterende protein muligvis lindre eller stoppe sygdommen.
For nylig har medlemmer af aminoglycosidfamilien af antibiotika vist sig at inducere ribosomal gennemlæsning af nonsensmutationer, hvilket fører til ekspression af et funktionelt protein i fuld længde. Efterforskere har for nylig vist, at medlemmer af aminoglykosid- og makrolidantibiotikafamilierne kan inducere gennemlæsning af nonsens-mutationerne i APC-genet og føre til reducerede onkogene fænotyper i CRC-celler og i forskellige musemodeller.
Formålet med dette projekt er at bestemme evnen af makrolidantibiotikumet-erythromycin til at inducere gennemlæsning af nonsens-mutationerne i APC-genet og at inducere ekspression af et funktionelt APC-protein i fuld længde hos patienter, der lider af FAP og at teste dets effekt på adenomantal og størrelse og på desmoid-tumorer hos disse patienter. Det fremtidige mål er at maksimere effekten af stop-codon suppressorer på APC og samtidig minimere bivirkninger.
I denne undersøgelse vil efterforskerne udvælge FAP-patienter, som bærer APC-nonsensmutationer, behandle dem med erythromycin PO i 4-6 måneder og undersøge colon- og duodenale adenomer samt abdominale desmoid-tumorer, som vil blive dokumenteret før under og efter behandling. Parallelt hermed vil efterforskerne teste polyp-, adenom- og desmoidvævsprøver samt blodprøver fra disse patienter for ændringer i ekspressionsniveauer af APC-proteinet og relaterede onkogene markører.
Undertrykkelse af nonsensmutationer i APC-genet bør være til gavn for patienter, der lider af FAP, svækket FAP eller multiple adenomer og for patienter med fremskreden eller diffus CRC. I betragtning af de hurtige fremskridt, der gøres med identifikation af forskellige nonsens-mutationer i menneskelige gener, der fører til hovedsagelig uhelbredelig sygdom, ville identifikation af klinisk godkendte forbindelser, der undertrykker nonsens-mutationer, og som kan administreres på lang sigt uden væsentlige bivirkninger. åbne nye spillesteder i behandlingen af genetiske humane sygdomme, der opstår fra præmature stopkodoner i vigtige kodende sekvenser.
Umiddelbart mål: etablere erythromycins evne til at gennemlæse APC nonsens-mutation hos FAP-patienter. Gennemlæsningseffekten af erythromycin vil blive testet klinisk ved at tælle og måle antallet og størrelsen af både colon- og duodenale adenomer før og efter behandling og ved at måle størrelsen af kendte desmoid-tumorer. Prøver af adenomerne og desmoid-tumorerne vil blive testet ved western blot, immunfluorescens og immunhistokemi for at genoprette APC-ekspression og ændringer i onkogene markører. Disse eksperimenter bør udføres inden for 6 måneder.
Langsigtet mål:
- Bestem den laveste dosis af erythromycin, der kan hæmme vækst af colon-neoplasi og CRC hos patienter, der udtrykker et trunkeret APC-protein på grund af nonsens-mutationer.
- Undersøg evnen af et panel af yderligere makrolidantibiotika til at inducere APC nonsens-mutationsundertrykkelse ved hjælp af in vitro-metoder. Forskere vil fokusere på makrolidantibiotika, der i øjeblikket er i klinisk brug og administreres i lang tid. Disse mål bør tage omkring 6 måneder og vil blive gennemført parallelt.
Studieoversigt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Undersøgelsestype
Tilmelding (Forventet)
Fase
- Fase 4
Kontakter og lokationer
Studiekontakt
- Navn: Reut Elya, Ms.C
- Telefonnummer: 03-6974458
- E-mail: reute@tasmc.health.gov.il
Undersøgelse Kontakt Backup
- Navn: Revital Kariv, MD
- Telefonnummer: 03-6974458
- E-mail: revitalk@tasmc.health.gov.il
Studiesteder
-
-
-
Tel Aviv, Israel, 64239
- Rekruttering
- Gastrointestinal malignancies department of gastroentrology & liver disease, Tel Aviv Medical Center
-
Kontakt:
- Revital Kariv, MD
- Telefonnummer: 03-6974458
- E-mail: revitalk@tasmc.health.gov.il
-
Ledende efterforsker:
- Revital Kariv, MD
-
-
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
Tager imod sunde frivillige
Køn, der er berettiget til at studere
Beskrivelse
Inklusionskriterier: kun patienter fra familier med APC nonsens stopper kodonmutation.
- over 18 år.
- En mangel på kendt følsomhed over for ERYTHROMYCIN eller andre makrolider.
- ved den relevante undergruppe - eksistensen af polypper i tyktarmen eller Ileo-anal pose, der er klassificeret som adenomer og størrelsen ikke er større end 10 mm, og der er ingen højgradig dysplasi, og som endnu ikke behøver øjeblikkelig resektion af tyktarmen, men blot en overvågning.
- I den relevante undergruppe- eksistens af polypper i tolvfingertarmen, der ikke kræver operation og ikke er større end 10 mm og uden højgradig dysplasi.
- I den relevante undergruppe- en tumor, der er klassificeret som mave- eller bækkendesmoid, der endnu ikke har behov for øjeblikkelig resektion, og som kan måles ved ultralyd eller MR.
Ekskluderingskriterier:
- under 18 år.
- følsomhed over for ERYTHROMYCIN eller andre makrolider.
- Ileo-anal pose uden adenomer.
- eksistensen af polypper, der er klassificeret som adenomer, der er større end 10 mm og/eller med histologisk eller højgradig dysplasi.
- Indtagelse af medicin, der har interaktioner med ERYTHROMYCIN, såsom: Carbamazepin, Cyclosporin, barbiturat, PHENYTOIN, Disopyramid, Lovastatin, Bromocriptin: Det anbefales at holde nøje øje med deres koncentrationer i blodet og at matche dosis.
- betydelig personlig familiær historie med ventrikulær arytmi og/eller langt QT-interval pr. EKG, eller indtagelse af lægemidler, der kan forårsage forlænget QT.
- Kvinder, der er gravide og dem med manglende dømmekraft, vil ikke blive inkluderet.
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: N/A
- Interventionel model: Enkelt gruppeopgave
- Maskning: Ingen (Åben etiket)
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
---|---|
Eksperimentel: Erythromycin
Oral behandling med Erythromycin 500mg to gange dagligt.
|
Oral behandling med Erythromycin 500 mg, to gange dagligt, i 12 uger
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
---|---|---|
Evaluering af ændringer i antal og størrelse af adenomer målt ved øvre endoskopi
Tidsramme: Efter 8,12 uger og 12 måneder
|
Endoskopisk og histologisk respons vil blive testet ved øvre og nedre endoskopier efter 8,16-20 uger og 12 måneders behandling.
|
Efter 8,12 uger og 12 måneder
|
Evaluering af ændringer i antal og størrelse af adenomer målt ved lavere endoskopi
Tidsramme: Efter 8,12 uger og 12 måneder
|
Endoskopisk og histologisk respons vil blive testet ved øvre og nedre endoskopier efter 8,16-20 uger og 12 måneders behandling.
|
Efter 8,12 uger og 12 måneder
|
CT- og MR-billeddannelse for desmoider
Tidsramme: i starten af sporet (før behandling) og ved behandlingens afslutning (efter 4-6 måneder).
|
Desmoids billeddannelse vil blive udført.
|
i starten af sporet (før behandling) og ved behandlingens afslutning (efter 4-6 måneder).
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Sponsor
Efterforskere
- Studieleder: Rina Rosin-Arbeseld, Ph.D., Department of Anatomy Sackler Faculty of Medicine, Tel Aviv University.
- Studieleder: Revital Kariv, MD., Department of Gastroenterol Tel Aviv Medical Center, Sackler Faculty of Medicine, Tel Aviv University.
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart
Primær færdiggørelse (Forventet)
Studieafslutning (Forventet)
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (Skøn)
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Skøn)
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Yderligere relevante MeSH-vilkår
- Sygdomme i fordøjelsessystemet
- Neoplasmer efter histologisk type
- Neoplasmer
- Neoplasmer efter sted
- Neoplasmer, kirtel og epitel
- Gastrointestinale neoplasmer
- Neoplasmer i fordøjelsessystemet
- Gastrointestinale sygdomme
- Genetiske sygdomme, medfødte
- Pharyngeale neoplasmer
- Otorhinolaryngologiske neoplasmer
- Neoplasmer i hoved og hals
- Nasopharyngeale sygdomme
- Pharyngeale sygdomme
- Stomatognatiske sygdomme
- Otorhinolaryngologiske sygdomme
- Tyktarmssygdomme
- Tarmsygdomme
- Intestinale neoplasmer
- Endetarmssygdomme
- Neoplastiske syndromer, arvelig
- Adenomatøse polypper
- Adenom
- Intestinal polypose
- Nasopharyngeale neoplasmer
- Kolorektale neoplasmer
- Adenomatøs polypose coli
- Molekylære mekanismer for farmakologisk virkning
- Anti-infektionsmidler
- Enzymhæmmere
- Gastrointestinale midler
- Antibakterielle midler
- Proteinsyntesehæmmere
- Erythromycin
- Erythromycin Estolat
- Erythromycin Ethylsuccinat
- Erythromycinstearat
Andre undersøgelses-id-numre
- TASMC-10-RK-0519-CTIL
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .
Kliniske forsøg med Erythromycin
-
Centre Hospitalier Universitaire de NiceUkendtEpidermolyse BullosaFrankrig
-
King Abdul Aziz Specialist HospitalAfsluttet
-
Beijing Children's HospitalUkendt
-
Prof Dr Jan TackAfsluttet
-
Assistance Publique - Hôpitaux de ParisAfsluttetØvre gastrointestinale blødningerFrankrig
-
The Catholic University of KoreaAfsluttetMavekræft | Subtotal GastrectomyKorea, Republikken
-
Canisius-Wilhelmina HospitalAfsluttet
-
University of FloridaMetabolic Solutions Inc.AfsluttetGastropareseForenede Stater
-
MetroHealth Medical CenterAfsluttetLængde af graviditetsforlængelse i timerForenede Stater
-
Cairo UniversityAfsluttet