- ICH GCP
- Registr klinických studií v USA
- Klinická studie NCT02175914
Léčba erythromycinem pro čtení mutací stop kodonů genu APC u familiární adenomatózní polypózy
Erythromycin jako nová terapie proti familiární adenomatózní polypóze a sporadické kolorektální rakovině pomocí APC Nonsense Mutation Readthrough.
Kolorektální karcinom (CRC) je hlavní příčinou úmrtnosti na rakovinu v západním světě s celoživotním rizikem 6 %. Etiologie je složitá, přičemž genetické pozadí významně ovlivňuje riziko. Přibližně jedna třetina všech genetických poruch, stejně jako většina případů familiární adenomatózní polypózy (FAP) a velká část všech sporadických případů CRC se vyskytuje v důsledku předčasných nesmyslných mutací (vytvoření stop kodonu) v adenomatózní polypózní coli (APC) jedince. ) gen. Nesmyslné mutace jsou jednobodové změny v DNA, které předčasně zastaví proces translace proteinu a vytvoří zkrácený nefunkční protein. V mnoha z těchto případů, pokud lze buňku „přesvědčit“, aby ignorovala signál předčasného stop kodonu, výsledný protein může být schopen zmírnit nebo zastavit onemocnění.
Nedávno bylo zjištěno, že členové aminoglykosidové rodiny antibiotik indukují ribozomální čtení nesmyslných mutací, což vede k expresi kompletního funkčního proteinu. Výzkumníci nedávno prokázali, že členové rodin aminoglykosidových a makrolidových antibiotik mohou indukovat čtení nesmyslných mutací v genu APC a vést ke snížení onkogenních fenotypů v buňkách CRC a v různých myších modelech.
Cílem tohoto projektu je zjistit schopnost makrolidového antibiotika erythromycinu indukovat čtení nesmyslných mutací v genu APC a vyvolat expresi plného funkčního APC proteinu u pacientů trpících FAP a testovat jeho vliv na počet a velikost adenomu a na desmoidní tumory u těchto pacientů. Budoucím cílem je maximalizovat účinek supresorů stop-kodonů na APC při minimalizaci vedlejších účinků.
V této studii výzkumníci vyberou pacienty s FAP, kteří jsou nositeli nesmyslných mutací APC, budou je léčit erythromycinem PO po dobu 4-6 měsíců a vyšetřovat adenomy tlustého střeva a dvanáctníku a také abdominální desmoidní tumory, které budou dokumentovány před léčbou a po léčbě. Paralelně budou vyšetřovatelé testovat vzorky polypů, adenomů a desmoidních tkání a také vzorky krve od těchto pacientů na změny v hladinách exprese proteinu APC a souvisejících onkogenních markerů.
Potlačení nesmyslných mutací v genu APC by mělo být přínosem pro pacienty trpící FAP, atenuovaným FAP nebo mnohočetnými adenomy a pro pacienty s pokročilým nebo difuzním CRC. Kromě toho, vzhledem k rychlému pokroku v identifikaci různých nesmyslných mutací v lidských genech, které vedou k většinou nevyléčitelným onemocněním, by identifikace klinicky schválených sloučenin, které potlačují nesmyslné mutace a které lze podávat dlouhodobě bez významných vedlejších účinků, otevírají nová místa v léčbě genetických lidských onemocnění, které vznikají z předzralých stop kodonů v důležitých kódujících sekvencích.
Bezprostřední cíl: stanovit schopnost erythromycinu přečíst APC nesmyslnou mutaci u pacientů s FAP. Read-through efekt erythromycinu bude klinicky testován počítáním a měřením počtu a velikosti adenomů tlustého střeva a dvanáctníku před a po léčbě a měřením velikosti známých desmoidních nádorů. Vzorky adenomů a desmoidních nádorů budou testovány western blotem, imunofluorescencí a imunohistochemií na obnovu exprese APC a změny onkogenních markerů. Tyto experimenty by měly být provedeny do 6 měsíců.
Dlouhodobý cíl:
- Určete nejnižší dávku erytromycinu, která může inhibovat růst neoplazie tlustého střeva a CRC u pacientů exprimujících zkrácený protein APC v důsledku nesmyslných mutací.
- Prozkoumejte schopnost panelu dalších makrolidových antibiotik vyvolat supresi APC nesmyslné mutace pomocí metod in vitro. Výzkumníci se zaměří na makrolidová antibiotika, která jsou v současnosti klinicky používána a jsou podávána dlouhodobě. Tyto cíle by měly trvat přibližně 6 měsíců a budou prováděny souběžně.
Přehled studie
Postavení
Podmínky
Intervence / Léčba
Typ studie
Zápis (Očekávaný)
Fáze
- Fáze 4
Kontakty a umístění
Studijní kontakt
- Jméno: Reut Elya, Ms.C
- Telefonní číslo: 03-6974458
- E-mail: reute@tasmc.health.gov.il
Studijní záloha kontaktů
- Jméno: Revital Kariv, MD
- Telefonní číslo: 03-6974458
- E-mail: revitalk@tasmc.health.gov.il
Studijní místa
-
-
-
Tel Aviv, Izrael, 64239
- Nábor
- Gastrointestinal malignancies department of gastroentrology & liver disease, Tel Aviv Medical Center
-
Kontakt:
- Revital Kariv, MD
- Telefonní číslo: 03-6974458
- E-mail: revitalk@tasmc.health.gov.il
-
Vrchní vyšetřovatel:
- Revital Kariv, MD
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Pohlaví způsobilá ke studiu
Popis
Inkluzní kritéria: pouze pacienti z rodin s APC nesmyslnou mutací stop kodonů.
- starší 18 let.
- Nedostatek známé citlivosti na ERYTHROMYCIN nebo jiné makrolidy.
- v příslušné podskupině - přítomnost polypů v tlustém střevě nebo ileo-análním váčku, které jsou klasifikovány jako adenomy a jejichž velikost není větší než 10 mm a není zde žádná dysplazie vysokého stupně a které ještě nevyžadují okamžitou resekci rekta tlustého střeva, ale pouze dohled.
- V relevantní podskupině - existence polypů v duodenu, které nevyžadují operaci a nejsou větší než 10 mm a bez dysplazie vysokého stupně.
- V relevantní podskupině - nádor klasifikovaný jako desmoid žaludku nebo pánve, který ještě nevyžaduje okamžitou resekci a který lze měřit ultrazvukem nebo MRI.
Kritéria vyloučení:
- mladší 18 let.
- citlivost na ERYTHROMYCIN nebo jiné makrolidy.
- Ileo-anální vak bez adenomů.
- přítomnost polypů, které jsou klasifikovány jako adenomy, které jsou větší než 10 mm a/nebo s histologickou dysplazií vysokého stupně.
- Užívání léků, které mají interakce s ERYTHROMYCINEM, jako jsou: karbamazepin, cyklosporin, barbiturát, fenytoin, disopyramid, lovastatin, bromokriptin: doporučuje se pečlivě sledovat jejich koncentrace v krvi a přizpůsobit dávku.
- významná osobní nebo rodinná anamnéza ventrikulární arytmie a/nebo dlouhého QT intervalu na EKG nebo konzumace léků, které mohou způsobit prodloužení QT.
- Ženy, které jsou těhotné a ženy s nedostatečnou soudností, nebudou zahrnuty.
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: N/A
- Intervenční model: Přiřazení jedné skupiny
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
---|---|
Experimentální: Erythromycin
Perorální léčba Erythromycinem 500 mg dvakrát denně.
|
Perorální léčba erythromycinem 500 mg dvakrát denně po dobu 12 týdnů
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
---|---|---|
Hodnocení změn počtu a velikosti adenomů měřených horní endoskopií
Časové okno: Po 8,12 týdnech a 12 měsících
|
Endoskopická a histologická odpověď bude testována horní a dolní endoskopií po 8, 16-20 týdnech a 12 měsících léčby.
|
Po 8,12 týdnech a 12 měsících
|
Hodnocení změn počtu a velikosti adenomů měřených dolní endoskopií
Časové okno: Po 8,12 týdnech a 12 měsících
|
Endoskopická a histologická odpověď bude testována horní a dolní endoskopií po 8, 16-20 týdnech a 12 měsících léčby.
|
Po 8,12 týdnech a 12 měsících
|
CT a MRI zobrazování desmoidů
Časové okno: na začátku stezky (před léčbou) a na konci léčby (po 4-6 měsících).
|
Bude provedeno zobrazování desmoidů.
|
na začátku stezky (před léčbou) a na konci léčby (po 4-6 měsících).
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Vyšetřovatelé
- Ředitel studie: Rina Rosin-Arbeseld, Ph.D., Department of Anatomy Sackler Faculty of Medicine, Tel Aviv University.
- Ředitel studie: Revital Kariv, MD., Department of Gastroenterol Tel Aviv Medical Center, Sackler Faculty of Medicine, Tel Aviv University.
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia
Primární dokončení (Očekávaný)
Dokončení studie (Očekávaný)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Odhad)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Odhad)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Další relevantní podmínky MeSH
- Nemoci trávicího systému
- Novotvary podle histologického typu
- Novotvary
- Novotvary podle místa
- Novotvary, žlázové a epiteliální
- Gastrointestinální novotvary
- Novotvary trávicího systému
- Gastrointestinální onemocnění
- Genetické choroby, vrozené
- Novotvary hltanu
- Otorinolaryngologické novotvary
- Novotvary hlavy a krku
- Nemoci nosohltanu
- Faryngeální onemocnění
- Stomatognátní onemocnění
- Otorinolaryngologická onemocnění
- Onemocnění tlustého střeva
- Střevní nemoci
- Střevní novotvary
- Rektální onemocnění
- Neoplastické syndromy, dědičné
- Adenomatózní polypy
- Adenom
- Střevní polypóza
- Novotvary nosohltanu
- Kolorektální novotvary
- Adenomatózní polypóza Coli
- Molekulární mechanismy farmakologického působení
- Antiinfekční látky
- Inhibitory enzymů
- Gastrointestinální látky
- Antibakteriální látky
- Inhibitory syntézy proteinů
- Erythromycin
- Erythromycin Estalát
- Erythromycin Ethylsukcinát
- Erythromycin stearát
Další identifikační čísla studie
- TASMC-10-RK-0519-CTIL
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .