帕唑帕尼在分子选择的晚期 NSCLC 患者中的应用

纳入标准：

• 组织学确诊的晚期（转移性或不可切除的）非小细胞肺癌 (NSCLC) 伴有涉及 RET 致癌基因的突变、重排和融合，或定义为 VEGFR1-3、PDGFRA、PDGFRB 或 TP53 异常的帕唑帕尼靶基因异常包括删除、插入、提前终止密码子和/或具有功能后果的非同义突变。 使用来自外周血的无细胞 DNA 和/或对肿瘤组织进行的分析对帕唑帕尼靶基因进行 CLIA 认证的实验室测试是可以接受的。
• 通过影像学或体格检查可评估的疾病或可测量的疾病，定义为至少一个病灶可以在至少一个维度（要记录的最长直径）准确测量为 CT 扫描≥ 10 毫米，胸部 X 光检查≥ 20 毫米, 或 ≥ 10 mm 临床检查卡尺。
• NSCLC 的至少一种标准化疗治疗失败。
• 至少 18 岁。
• ECOG 体能状态 ≤ 2

• 正常的骨髓和器官功能定义如下：

  • 中性粒细胞绝对计数 ≥ 1,500/mcl
  • 血小板≥100,000/mcl
  • 血红蛋白 ≥ 9.0 克/分升
  • PT 或 INR ≤ 1.2 x IULN
  • aPTT ≤ 1.2 x IULN
  • 总胆红素≤ 1.5 x IULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2.5 x IULN
  • 肌酐≤ 1.5 mg/dL 或肌酐清除率 ≥ 30 mL/min/1.73 m2 肌酐水平高于 1.5 mg/dL 的患者
  • UPC < 1 或者，如果 UPC ≥ 1，则 24 小时尿蛋白 < 1 g；使用尿液试纸评估肾功能是不可接受的。
• 如果接受抗凝治疗的患者的 INR 稳定并且在所需抗凝水平的推荐范围内，则患者符合条件。
• 吞咽和保留口服药片的能力。
• 有生育能力的女性和男性必须同意在进入研究之前和参与研究期间使用充分的避孕措施（激素或屏障避孕方法、禁欲）。 如果女性在参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她必须立即通知她的治疗医生。
• 能够理解并愿意签署 IRB 批准的书面知情同意书。

排除标准：

• 使用以下任何一种抗癌疗法进行治疗：

  • 帕唑帕尼首次给药前 14 天内接受过放射治疗、手术或肿瘤栓塞术或
  • 帕唑帕尼首次给药前 14 天内接受过化疗、免疫治疗、研究性治疗或激素治疗
• 先前使用任何 VEGFR 酪氨酸激酶抑制剂治疗。
• 在帕唑帕尼首次给药前 30 天或 5 个半衰期（以较长者为准）内服用任何非肿瘤研究药物。
• 在研究治疗开始前不到 14 天使用过强效 CYP3A4 抑制剂
• 其他恶性肿瘤病史≤ 5 年，但仅通过局部切除术治疗的皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌或宫颈原位癌除外。
• 有症状的脑转移。 如果无症状，则允许已知脑转移的患者。
• 归因于与帕唑帕尼或研究中使用的其他药物具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史。
• 先前抗癌治疗的任何持续毒性 > 1 级和/或严重程度正在进展（脱发除外）。 任何与 IO 相关的不良事件必须≤ 1 级才有资格。
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、不受控制的癫痫症、与癌症无关的慢性潜在肝病，或会限制对研究要求的依从性的精神疾病/社会情况。
• 校正后的 QT 间期 (QTc) > 480 毫秒。
• 过去 6 个月内任何一种或多种以下心血管疾病的病史：心脏血管成形术或支架置入术、心肌梗死、不稳定型心绞痛、冠状动脉旁路移植手术、有症状的外周血管疾病、III 级或 IV 级充血性心力衰竭（定义为纽约心脏协会（见附录 B）。
• 高血压控制不佳（定义为收缩压≥ 140 mmHg 或舒张压≥ 90 mmHg）。 注意：允许在进入研究之前开始或调整抗高血压药物。 在开始或调整抗高血压药物后，必须以大约 2 分钟的间隔重新评估血压 3 次。 从开始或调整抗高血压药物到测量血压之间必须至少间隔 24 小时。 应将这三个值取平均值以获得平均舒张压和收缩压，其必须 < 140/90 mmHg 才能使患者符合研究条件。
• 可能增加胃肠道出血风险的具有临床意义的胃肠道异常，包括（但不限于）活动性消化性溃疡病、已知有出血风险的腔内转移性病变、炎症性肠病（例如溃疡性结肠炎、克罗恩病）或其他胃肠道疾病穿孔风险增加，在开始研究治疗前 28 天内有腹瘘或腹内脓肿病史。
• 可能影响帕唑帕尼吸收的具有临床意义的胃肠道异常，包括（但不限于）吸收不良综合征或胃或小肠的大切除术。
• 过去 6 个月内有脑血管意外史，包括短暂性脑缺血发作、肺栓塞（包括无症状或既往治疗过的肺栓塞）或未经治疗的深静脉血栓形成。 接受治疗性抗凝剂治疗至少 6 周的近期 DVT 患者符合条件。
• 在帕唑帕尼首次给药前 28 天内进行过大手术或外伤和/或存在任何未愈合的伤口、骨折或溃疡（导管放置等手术不被视为大手术）。
• 活动性出血或出血素质的证据。
• 已知的支气管内病变和/或浸润主要肺血管的病变会增加肺出血的风险。 注：不包括浸润大肺血管的病灶（邻近的肿瘤和血管）；但是，存在接触但不浸润（邻接）血管的肿瘤是可以接受的（强烈建议使用造影剂 CT 来评估此类病变）。 排除邮件或大叶支气管中大的突出的支气管内病变；然而，分段支气管中的支气管内病变是允许的。 排除广泛浸润主支气管或大叶支气管的病变；但是，允许在支气管壁上出现轻微渗透。
• 近期咯血（帕唑帕尼首次给药前 8 周内出现≥ ½ 茶匙红血）。
• 怀孕和/或哺乳。 患者必须在进入研究后 14 天内进行血清妊娠试验阴性。
• 已知的 HIV 阳性。 当有指征时，将对接受联合抗逆转录病毒治疗的患者进行适当的研究。