Pazopanib u molekulárně vybraných pacientů s pokročilým NSCLC

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky potvrzená diagnóza pokročilého (metastatického nebo neresekovatelného) nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC) s mutacemi, přeskupením a fúzí zahrnující RET onkogen nebo abnormalitami v cílových genech pazopanibu definovaných jako VEGFR1-3, PDGFRA, PDGFRB nebo TP53 s abnormalitami včetně delece, inzerce, časného stop kodonu a/nebo nesynonymních mutací s funkčními důsledky. Přijatelné jsou laboratorní testy certifikované CLIA na cílové geny pazopanibu pomocí bezbuněčné DNA z periferní krve a/nebo testy provedené na nádorových tkáních.
• Onemocnění hodnotitelné zobrazením nebo fyzikálním vyšetřením NEBO měřitelné onemocnění definované jako alespoň jedna léze, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr, který má být zaznamenán) jako ≥ 10 mm pomocí CT skenu, jako ≥ 20 mm pomocí rentgenu hrudníku , nebo ≥ 10 mm s posuvným měřítkem při klinickém vyšetření.
• Selhala alespoň jedna standardní chemoterapeutická léčba NSCLC.
• Minimálně 18 let.
• Stav výkonu ECOG ≤ 2

• Normální funkce kostní dřeně a orgánů, jak je definováno níže:

  • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1 500/mcl
  • Krevní destičky ≥ 100 000/mcl
  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl
  • PT nebo INR ≤ 1,2 x IULN
  • aPTT ≤ 1,2 x IULN
  • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x IULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x IULN
  • Kreatinin ≤ 1,5 mg/dl NEBO clearance kreatininu ≥ 30 ml/min/1,73 m2 pro pacienty s hladinami kreatininu nad 1,5 mg/dl
  • UPC < 1 nebo, je-li UPC ≥ 1, protein v moči za 24 hodin < 1 g; použití měrky moči pro hodnocení funkce ledvin není přijatelné.
• Pacienti, kteří dostávají antikoagulační léčbu, jsou způsobilí, pokud je jejich INR stabilní a v doporučeném rozmezí pro požadovanou úroveň antikoagulace.
• Schopnost polykat a uchovávat perorální tablety.
• Ženy ve fertilním věku a muži musí před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová antikoncepce, abstinence). Pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, musí o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas schválený IRB.

Kritéria vyloučení:

• Léčba kteroukoli z následujících protinádorových terapií:

  • Radiační terapie, operace nebo embolizace nádoru během 14 dnů před první dávkou pazopanibu NEBO
  • Chemoterapie, imunoterapie, experimentální terapie nebo hormonální terapie během 14 dnů před první dávkou pazopanibu
• Předchozí léčba jakýmkoli inhibitorem tyrozinkinázy VEGFR.
• Podávání jakéhokoli neonkologického hodnoceného léku během 30 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před první dávkou pazopanibu.
• Použití silného inhibitoru CYP3A4 méně než 14 dní před zahájením studijní léčby
• Anamnéza jiné malignity před ≤ 5 let s výjimkou bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže, které byly léčeny pouze lokální resekcí nebo karcinomem in situ děložního čípku.
• Symptomatické metastázy v mozku. Pacienti se známými metastázami v mozku jsou povoleni, pokud jsou asymptomatičtí.
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako pazopanib nebo jiné látky použité ve studii.
• Jakákoli pokračující toxicita z předchozí protinádorové léčby, která je > 1. stupně a/nebo jejíž závažnost progreduje (kromě alopecie). Jakékoli nežádoucí příhody související s IO musí být ≤ stupně 1, aby byly způsobilé.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na uvedené, probíhající nebo aktivní infekce, nekontrolované záchvatové onemocnění, chronické základní onemocnění jater nesouvisející s rakovinou nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování požadavků studie.
• Korigovaný QT interval (QTc) > 480 ms.
• Anamnéza jednoho nebo více z následujících kardiovaskulárních stavů za posledních 6 měsíců: srdeční angioplastika nebo stentování, infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris, bypass koronární tepny, symptomatické onemocnění periferních cév, městnavé srdeční selhání třídy III nebo IV, jak je definováno New York Heart Association (viz příloha B).
• Špatně kontrolovaná hypertenze (definovaná jako systolický krevní tlak ≥ 140 mmHg nebo diastolický krevní tlak ≥ 90 mmHg). Poznámka: Zahájení nebo úprava antihypertenzní medikace (léků) je povolena před vstupem do studie. Po zahájení nebo úpravě antihypertenzní léčby musí být krevní tlak třikrát přehodnocen v přibližně 2minutových intervalech. Mezi zahájením nebo úpravou antihypertenzní léčby a měřením krevního tlaku musí uplynout alespoň 24 hodin. Tyto tři hodnoty by měly být zprůměrovány, aby se získal průměrný diastolický a systolický krevní tlak, který musí být < 140/90 mmHg, aby byl pacient způsobilý pro studii.
• Klinicky významné gastrointestinální abnormality, které mohou zvýšit riziko gastrointestinálního krvácení, včetně (ale nejen) aktivního peptického vředového onemocnění, známých intraluminálních metastatických lézí s rizikem krvácení, zánětlivého onemocnění střev (např. ulcerózní kolitida, Crohnova choroba) nebo jiných GI stavů se zvýšeným rizikem perforace, anamnézou abdominální píštěle nebo nitrobřišního abscesu během 28 dnů před zahájením studijní léčby.
• Klinicky významné gastrointestinální abnormality, které mohou ovlivnit absorpci pazopanibu, včetně (ale nejen) malabsorpčního syndromu nebo velké resekce žaludku nebo tenkého střeva.
• Cévní mozková příhoda v anamnéze včetně tranzitorní ischemické ataky, plicní embolie (včetně asymptomatické nebo dříve léčené PE) nebo neléčená hluboká žilní trombóza během posledních 6 měsíců. Pacienti s nedávnou DVT, kteří byli léčeni terapeutickými antikoagulačními činidly po dobu alespoň 6 týdnů, jsou způsobilí.
• Velký chirurgický zákrok nebo trauma během 28 dnů před první dávkou pazopanibu a/nebo přítomnost jakékoli nehojící se rány, zlomeniny nebo vředu (postupy jako umístění katétru se nepovažují za velký chirurgický zákrok).
• Důkaz aktivního krvácení nebo krvácivé diatézy.
• Známé endobronchiální léze a/nebo léze infiltrující hlavní plicní cévy, které zvyšují riziko plicního krvácení. Poznámka: léze infiltrující hlavní plicní cévy (souvislý nádor a cévy) jsou vyloučeny; přítomnost nádoru, který se dotýká, ale neinfiltruje (nedosedá) na cévy, je přijatelná (k hodnocení takových lézí se důrazně doporučuje CT s kontrastem). Velké prominující endobronchiální léze v poštovních nebo lobárních bronších jsou vyloučeny; jsou však povoleny endobronchiální léze v segmentovaných bronších. Léze extenzivně infiltrující hlavní nebo lobární bronchy jsou vyloučeny; jsou však povoleny drobné infiltrace ve stěně průdušek.
• Nedávná hemoptýza (≥ ½ čajové lžičky červené krve během 8 týdnů před první dávkou pazopanibu).
• Těhotné a/nebo kojící. Pacientka musí mít negativní těhotenský test v séru do 14 dnů od vstupu do studie.
• Známá HIV pozitivita. U pacientů, kteří dostávají kombinovanou antiretrovirovou léčbu, budou v indikaci provedeny příslušné studie.