严重维生素 D 缺乏症的危重患者补充胆钙化醇。

详细说明

简介：维生素D是一种脂溶性维生素，它影响我们身体的多个系统。 它不仅在肌肉骨骼系统中发挥关键作用，而且对我们的免疫系统和心血管系统也有作用。 由于其广泛的抗炎和代谢特性，维生素 D 最近在重症监护医师中获得了巨大的重视。

大多数重症患者都缺乏维生素 D，并有发生全身炎症反应综合征 (SIRS)、脓毒症、感染性休克、多器官功能障碍、多器官衰竭甚至死亡等并发症的高风险。 免疫系统失调被认为在败血症的发展中起着关键作用。 脓毒症的发作和进展取决于免疫系统的促炎和抗炎介质之间的良好平衡。 大量和不受控制的促炎细胞因子释放导致广泛的组织损伤和多器官衰竭。 已经发现免疫系统的细胞（先天性和后天性）表达维生素 D 受体。维生素 D 水平低会使免疫系统调节细胞功能失调，进而增加感染和其他不良后果的风险。 据估计，即使采用最佳治疗，仍有 16% 至 80% 以上的脓毒症患者无法存活。

为了提高危重病人的生存率，一些研究集中在各种生物标志物的鉴定及其与疾病严重程度的相关性上。 及时补充胆钙化醇已被证明是降低死亡率的干预措施之一。 在最近的研究中，维生素 D 已被确定为我们免疫系统的重要调节剂，它的缺乏在 ICU 患者中相当普遍，比例从 81.5% 到 99% 不等。

许多科学研究证明，低水平的 vit.D 与 ICU 患者的不良后果发生率增加之间存在很强的相关性，这些不良后果包括多重耐药生物体感染、急性肾损伤、左心室射血分数下降和死亡率。 已发现鲍曼不动杆菌感染的出现在vit D缺乏的危重病人中明显多见，vit D缺乏是重症监护病房发生鲍曼不动杆菌感染的独立危险因素。

最近的一项随机对照试验表明，在单次高剂量胆钙化醇（维生素 D3）后，严重维生素 D 缺乏症患者的住院死亡率降低了 50%。 然而，补充 Vit.D 增强宿主免疫系统并最终降低死亡率的作用尚未通过大型随机对照试验确定。

在维生素 D 严重缺乏的患者中，肠内补充后 vit.D 的胃肠道吸收可能会有所不同，具体取决于患者的胃肠道功能、危重疾病和肝细胞色素 P 450 系统的活性。 为了恢复危重患者的最佳 vit.D 水平（可能在最初 48 小时内），建议在进入 ICU 时单次高剂量服用。 与重症患者一样，通过补充 400-4000 国际单位/天（建议的每日摄入量）在合理的时间内恢复维生素 D 的可能性很小。 此外，通过肠内途径的单次大剂量 vit.D 极不可能引起 vit.D 毒性。 vit.D 的急性毒性水平被认为超过 150 ng/ml。 此外，根据先前研究的安全性结果，证明了这种高负荷剂量的胆钙化醇是合理的。

此外，在一项由 Karen A 等人进行的大型随机对照试验之后的初步研究中，单次高剂量 (540,000 I.U) 胆钙化醇未发现严重不良事件。 测得的最高 25-羟基维生素 D 水平为 107 ng/ml，远低于目前建议的 vit.D 毒性水平（即超过 150 ng/ml）。 此外，发现维生素 D3 组的一名患者总血清钙水平为 12 mg/dl，离子化血清钙水平为 6 mg/dl，但该患者患有原发性甲状旁腺功能亢进症（尽管在纳入研究时血钙正常）。 然而，在六个月的随访期内，维生素 D3 组和安慰剂组的跌倒和骨折发生率相似。 因此，单次高剂量胆钙化醇不太可能增加低钙血症、高钙尿症、跌倒和骨折的发生率，这些情况已被发现随着每年高剂量维生素 D3 的增加而增加。

因此，研究人员打算使用单次高剂量的胆钙化醇来快速恢复其缺陷，希望在 1 到 2 天内恢复，以便从疾病开始时就为我们的重症患者提供最大的益处。

我们的随机对照试验的目的是研究维生素 D 补充剂在危重病人中的作用。 通过增强重症患者本已挣扎的免疫系统，研究人员假设死亡率和其他不良后果会显着降低。

假设：单次高剂量胆钙化醇补充剂可改善严重维生素 D 缺乏的危重患者的生存率。

零假设：危重患者单次高剂量胆钙化醇补充剂不会降低死亡率和不良后果。

招募和随机化：患者或其代理人将在入住 ICU 时联系，研究人员将向他们提供研究信息。 同意的患者将被随机分配。 随机化列表将由阿卜杜拉国王医疗城 (KAMC) 研究中心准备。 该列表将用于准备密封的信封，每个信封都包含指定的治疗。 这些信封将存放在药房，并由研究药剂师打开，他们将为随机分配的患者准备药物/安慰剂。

盲法：盲法将由 KAMC 药房的研究药剂师完成。 新鲜牛奶将用作安慰剂。 研究药物（一种白色粉末状的纤维素基 vit.D）将溶解在新鲜牛奶中，以便介入药物和安慰剂具有与介入药物相同的颜色、气味、稠度、味道和量.

对于所有 vit。 D 缺乏患者，作为 ICU 常规治疗计划的一部分，每周通过肠内途径补充 50,000 IU 胆钙化醇。 由于我们招募的患者将患有严重的维生素 D 缺乏症 (Vit. D 水平低于 12ng/ml），因此干预组和安慰剂组患者都将接受我们针对 vit.D 缺乏症的常规治疗，即每周通过肠内给药 50,000 IU 胆钙化醇。

干预：随机分配到维生素 D 组的患者将在进入 ICU 后的第一个 24 小时内通过口胃管/鼻胃管/口服接受溶解在 45 毫升新鲜牛奶中的 400,000 IU 胆钙化醇。 这种高剂量是我们对维生素 D 缺乏症常规治疗的补充。

招募后保留策略：该研究将跟踪我们的患者 30 天，或者只要他们在补充单次高剂量维生素 D 或安慰剂后留在 ICU 中。 由于研究人员正在与危重病人一起工作，预计至少要住院几周。 然而，早日康复的患者将出院回家，并由一名指定的研究团队成员进行跟进，他们将通过电话与他们联系，并询问与研究相​​关的任何并发症。

方法：研究者将在进入 ICU 后 24 小时内通过补充胆钙化醇 400,000 IU 与安慰剂来完成一项随机对照试验，这将被添加到我们针对 vit.D 缺乏症的常规治疗中。 这种高剂量维生素 D 的安全性已在之前的研究中得到验证。 该试验将采用块随机化和意向治疗方案。 这项单中心研究将在 KAMC 重症监护室完成 2 整年。

实验室测量：将在基线（第 0 天）和第 1、3、7 和 28 天获取血样，以评估血清甲状旁腺激素、总的和生物可利用的 25-羟基维生素 D 水平、磷酸盐、降钙素原、白细胞计数、血红蛋白、肌酐、胆红素、β 钠尿肽 (BNP)、血糖和白蛋白水平。 此外，研究者还将测量尿钙和尿肌酐水平

数据收集：将密切随访（1 个月）患者是否出现与研究药物相关的并发症，例如高钙血症、高钙尿症、骨折等。 要收集的数据元素将包括但不限于：

1. - 入院日期和时间
2. - 入院方式（急诊室或住院病人）
3. - 入住 ICU 的日期和时间
4. - 25 - 进入 ICU 时的羟基维生素 D 水平。
5. - 序贯器官衰竭评估 (SOFA) 评分
6. - 急性生理学和慢性健康指数 (APACHI) 评分 7 - 患者的合并症（糖尿病、高血压、慢性肾病、慢性阻塞性肺病、缺血性心脏病、冠状动脉旁路移植术、脑血管意外、心律失常、贫血、吸烟、肥胖， 癌症）

8 - 给患者供氧的方式 9 - 以前的阳性培养和过去 3 个月内的抗生素治疗 10 - 入院和 ICU 时的经验性抗生素治疗 11 - 基线临床相关调查，例如超声、心电图、超声多普勒深静脉血栓形成，脑部/胸部/腹部 CT，12 - 内窥镜检查/支气管镜检查发现（如有） 13 - 血管升压药和离子型支持持续时间 14 - 中心静脉导管、动脉导管、尾纤、胸管（插入部位、日期和时间） 15 -入住 ICU 时有急性或急性慢性肾损伤的证据。 16 - 手术 - 以前和最近的手术以及任何术后并发症 17 - 以前的免疫抑制疗法，例如化疗/放疗/糖皮质激素疗法。

样本量计算：最近的一项随机对照试验表明，通过向严重缺乏维生素 D（25-羟基维生素 D 水平）的危重病人补充 540,000 IU 的维生素 D3，医院死亡率降低了近 50%（安慰剂组为 46.1%，维生素 D 组为 28.6%） ≤ 12 纳克/毫升）。 在 alpha = 5%（双尾检验）、功效 = 95%、基线死亡率对照组为 30% 和测试组死亡率为 15% 的情况下，所需样本量为每组 195 名患者。 考虑到约 10% 的失访，该研究旨在每组招募 215 名患者。 因此，在 2 整年内，两组所需的患者总数为 430 人。

统计分析：研究者将使用意向治疗方法来避免交叉和脱落的影响。 标准统计分析将包括以均值报告的正态分布或接近正态分布的变量，以及以中位数报告的非正态分布变量。 将使用学生 t 检验比较均值，使用 Mann-Whitney U 检验比较中位数。 分类数据之间的比例差异将使用 Fisher 精确检验进行评估。 小于 0.05 的 p 值将被视为代表所有比较的统计显着性。