Kolekalciferol-kiegészítés súlyos D-vitamin-hiányban szenvedő, súlyosan beteg betegeknél.

RÉSZLETES LEÍRÁS

Bevezetés: A D-vitamin egy zsírban oldódó vitamin, és testünk számos rendszerére hatással van. Nemcsak a mozgásszervi rendszerben játszik kulcsszerepet, hanem az immunrendszerünkre és a szív- és érrendszerünkre is hatással van. Gyulladáscsökkentő és metabolikus tulajdonságainak széles skálája miatt a D-vitamin az utóbbi időben óriási jelentőségre tett szert az intenzivisták körében.

A legtöbb kritikus állapotú beteg D-vitamin-hiányban szenved, és nagy a szövődmények kockázata, kezdve a szisztémás gyulladásos válasz szindrómától (SIRS), a szepszistől, a szeptikus sokktól, a többszervi diszfunkciótól, a többszervi elégtelenségtől és végül a haláltól. Úgy gondolják, hogy az immunrendszer diszregulációja döntő szerepet játszik a szepszis kialakulásában. A szepszis kialakulása és progressziója az immunrendszer gyulladáskeltő és gyulladásgátló mediátorai közötti finom egyensúlytól függ. A pro-inflammatorikus citokinek tömeges és ellenőrizetlen felszabadulása kiterjedt szövetkárosodáshoz és többszervi elégtelenséghez vezet. Megállapítást nyert, hogy az immunrendszer sejtjei (mind a veleszületett, mind a szerzett) D-vitamin receptorokat expresszálnak. Alacsony szintje az immunrendszer szabályozó sejtjeit működésképtelenné teszi, és növeli a fertőzések és egyéb káros következmények kockázatát. Becslések szerint még optimális kezelés mellett sem a szepszises betegek 16%-a több mint 80%-a nem éli túl.

A kritikus állapotú betegek túlélésének javítása érdekében számos kutatás foglalkozott a különböző biomarkerek azonosításával és a betegség súlyosságával való összefüggésével. A kolekalciferol kellő időben történő pótlását a mortalitást csökkentő beavatkozások egyikeként bizonyították. A legújabb vizsgálatok során a D-vitamint immunrendszerünk fontos szabályozójaként azonosították, és ennek hiánya meglehetősen gyakori az intenzív osztályos betegeknél, 81,5% és 99% között.

Számos tudományos tanulmány dokumentált szoros összefüggést az alacsony vit.D szint és a nemkívánatos kimenetelek megnövekedett aránya között, ideértve a többszörösen rezisztens mikroorganizmusokkal való fertőzést, az akut vesekárosodást, a bal kamrai ejekciós frakció csökkenését és az intenzív osztályos betegek halálozását. Megállapítást nyert, hogy az acinetobacter baumannii fertőzések szignifikánsan gyakoribb megjelenése a vit D-hiányos, kritikus állapotú betegeknél és a vit D-hiány független kockázati tényező az Acinetobacter baumannii fertőzések kialakulásában az intenzív osztályon.

Egy közelmúltbeli RCT kimutatta, hogy a súlyos vit.D-hiányban szenvedő betegek kórházi mortalitása 50%-kal csökkent egyetlen nagy adag kolekalciferol (D3-vitamin) beadása után. Azonban a Vit.D-kiegészítés szerepét a gazdaszervezet immunrendszerének erősítésében és végső soron a mortalitás csökkentésében még nem határozták meg nagy, randomizált, kontrollált vizsgálatokban.

Súlyos D-vitamin-hiányban szenvedő betegeknél a vit.D gastrointestinalis felszívódása enterális kiegészítés után változhat a beteg gyomor-bélrendszeri funkcióitól, kritikus betegségétől és a máj citokróm P 450 rendszerének aktivitásától függően. A kritikus állapotú betegek optimális vit.D-szintjének visszaállítása érdekében (esetleg az első 48 órában) az intenzív osztályra történő felvételkor egyszeri nagy adag beadását javasolták. Akárcsak a kritikus állapotú betegeknél, nagyon valószínűtlen, hogy ésszerű időn belül helyreálljon a D-vitamin napi 400-4000 nemzetközi egység (ajánlott napi bevitel) kiegészítésével. Ezen túlmenően, a vit.D egyszeri nagy dózisa enterális úton nagy valószínűséggel nem okoz vit.D-toxicitást. A vit.D akut toxikus szintjét 150 ng/ml-nél nagyobbnak tekintik. Ezenkívül a kolekalciferolnak ezt a magas telítődózisát a korábbi vizsgálatok biztonságossági megállapításai igazolták.

Ezenkívül egy kísérleti vizsgálat során, amelyet egy nagy, randomizált, kontrollos vizsgálat követett, amelyet Karen A és munkatársai végeztek, egyetlen nagy dózisú (540 000 NE) kolekalciferol esetében nem észleltek súlyos mellékhatásokat. A legmagasabb mért 25-hidroxi-D-vitamin szint 107 ng/ml volt, ami messze elmarad a vit.D jelenleg javasolt toxikus szintjétől (ez több mint 150 ng/ml). Ezen túlmenően, a D3-vitamin-csoportba tartozó egy betegnél a teljes szérum kalciumszint 12 mg/dl, az ionizált szérum kalciumszintje pedig 6 mg/dl, de ez a beteg primer hyperparathyreosisban szenvedett (bár a vizsgálatba bevont állapotban normocalcamiás). Az esések és törések előfordulása azonban hasonló volt a D3-vitamin- és a placebo-csoportban a hat hónapos követési időszakban. Így egyetlen nagy adag kolekalciferol kevésbé valószínű, hogy növeli a hypocalcaemia, a hypercalciuria, az esések és a törések előfordulását, amelyekről azt találták, hogy megnövekszik az éves nagy dózisú D3-vitamin mellett.

Ezért a vizsgáló egyetlen nagy adag kolekalciferolt kíván alkalmazni annak érdekében, hogy a hiányt gyorsan, remélhetőleg 1-2 napon belül helyreállítsa annak érdekében, hogy a kritikus állapotú pácienseinknek már a betegség kezdetétől a lehető legnagyobb előnyt nyújtsuk.

RCT-nk célja a Vit.D kiegészítés szerepének vizsgálata kritikus állapotú betegekben. A kritikus állapotú betegek amúgy is küszködő immunrendszerének felerősítésével a vizsgáló azt feltételezi, hogy jelentősen csökken a mortalitás és más káros következmények is.

Hipotézis: A kolekalciferol egyszeri nagy adagja javítja a túlélést súlyos D-vitamin-hiányban szenvedő, kritikus állapotú betegeknél.

Nulla hipotézis: Egyetlen nagy adag kolekalciferol kiegészítés kritikus állapotú betegeknél nem csökkenti a mortalitást és a káros kimeneteleket.

Toborzás és véletlenszerű besorolás: A betegekkel vagy helyettesítőikkel az intenzív osztályra történő felvételkor felveszik a kapcsolatot, és a kutatással kapcsolatos információkat a kutatók adják át nekik. A beleegyező betegeket randomizálják. A randomizációs listát a King Abdullah Medical City (KAMC) kutatóközpontja állítja össze. A listát a kijelölt kezelést tartalmazó lezárt borítékok elkészítéséhez használják fel. Ezeket a borítékokat a gyógyszertárban tárolják, és a kutató gyógyszerész nyitja fel, aki gyógyszert/placebót készít a randomizált betegek számára.

Vakítás: A vakítást a KAMC gyógyszertár kutató gyógyszerésze fogja elvégezni. A friss tejet placeboként fogják használni. A vizsgálati gyógyszert (a cellulóz alapú vit.D fehér színű, porított formája) friss tejben kell feloldani, így mind az intervenciós gyógyszer, mind a placebo színe, illata, állaga, íze és mennyisége ugyanolyan lesz, mint az intervenciós gyógyszeré. .

Minden vit. D-hiányos betegek, heti 50 000 NE kolekalciferol kiegészítése enterálisan a rutin intenzív osztályos kezelési terv részeként. Mivel toborzott pácienseink súlyos D-vitamin-hiányban szenvednek (Vit. D-szint 12 ng/ml alatt van), így mind az intervenciós, mind a placebo csoportban szenvedő betegek rutinkezelésben részesülnek vit.D-hiány miatt, amely heti 50 000 NE kolekalciferol enterálisan.

Beavatkozás: A D-vitamin csoportba véletlenszerűen besorolt ​​betegek 400 000 NE kolekalciferolt kapnak 45 ml friss tejben feloldva orogasztrikus szondán/nazogasztrikus szondán keresztül/orálisan az intenzív osztályra való felvételt követő 1. 24 órán belül. Ez a magas dózis a D-vitamin-hiány rutinszerű kezelésén túl.

Toborzás utáni megtartási stratégiák: a vizsgálat 30 napig követi pácienseinket, vagy ameddig intenzív osztályon maradnak egyetlen nagy dózisú D-vitamin vagy placebo pótlása után. Mivel a nyomozók kritikus állapotú betegekkel dolgoznak, legalább néhány hét kórházi tartózkodásra számítanak. A korán és gyorsan felépülő beteget azonban hazaengedik, és a kijelölt kutatócsoport egyik tagja követi, aki telefonon felveszi vele a kapcsolatot, és érdeklődik a kutatással kapcsolatos esetleges szövődményekről.

Módszer: a vizsgáló egy randomizált, kontrollált vizsgálatot hajt végre a kolekalciferol 400 000 NE kolekalciferol kiegészítésével a placebóval szemben az intenzív osztályra való felvételt követő 24 órán belül, amelyet a vit.D-hiány rutinkezeléséhez adunk. A nagy dózisú D-vitamin biztonságosságát korábbi vizsgálatok igazolták. Ez a vizsgálat blokk randomizációt és protokoll kezelési szándékot alkalmaz. Ezt az egyközpontos vizsgálatot 2 teljes év alatt fejeznék be itt, a KAMC Intenzív Osztályán.

Laboratóriumi mérések: Vérmintákat vesznek az alapvonalon (0. nap) és az 1., 3., 7. és 28. napon a szérum mellékpajzsmirigyhormon, a teljes és biológiailag hozzáférhető 25-hidroxi-D-vitamin szint, a foszfát, a prokalcitonin, a leukocitaszám, a hemoglobin, a kreatinin, bilirubin, béta-natriuretikus peptid (BNP), vércukor- és albuminszint. Ezenkívül a vizsgáló mérni fogja a vizelet kalcium- és kreatininszintjét is

Adatgyűjtés: A betegeket szorosan (1 hónapig) nyomon követik a vizsgálati gyógyszerrel kapcsolatos szövődmények, ha vannak ilyenek, például hypercalcaemia, hypercalciuria, törések stb. A gyűjtendő adatelemek többek között a következőket tartalmazzák:

1. - A kórházi felvétel dátuma és időpontja
2. - Bevétel módja (sürgősségi vagy fekvőbeteg)
3. - Az intenzív osztályra való felvétel dátuma és időpontja
4. - 25 - hidroxil D-vitamin szint az intenzív osztályra történő felvételkor.
5. - Szekvenciális szervi elégtelenség értékelés (SOFA) pontszám
6. - Akut fiziológiai és krónikus egészségi index (APACHI) 7-es pontszám – a páciens társbetegségei (cukorbetegség, magas vérnyomás, krónikus vesebetegség, krónikus obstruktív tüdőbetegség, ischaemiás szívbetegség, szívkoszorúér bypass átültetés, cerebrovaszkuláris baleset, szívritmuszavar, dohányzás, szívritmuszavar , rák)

8 - A páciens oxigénbejuttatásának módja 9 - Korábbi pozitív tenyészetek és antibiotikum terápia az elmúlt 3 hónapban 10 - Empirikus antibiotikum terápia a kórházba és intenzív osztályra történő felvételkor 11 - Klinikailag releváns kiindulási vizsgálat, például Echo, elektrokardiográfia, ultrahang Doppler Mélyvénás trombózis, CT agy/mellkas/has, 12 - Endo/bronchoszkópos lelet, ha van 13 - Vasopresszorok és ionotróp támogatás időtartama 14 - Központi vénás katéter, artériás vezeték, pigtail, mellkasi cső (a behelyezés helye, dátuma és időpontja) 15 - Akut vagy akut krónikus vesekárosodás bizonyítéka az intenzív osztályra történő felvételkor. 16 - Műtétek - korábbi és közelmúltbeli műtétek és bármilyen műtét utáni szövődmény 17 - Korábbi immunszuppresszív terápiák, például kemo/radio/glukokortikoid terápia.

A minta méretének kiszámítása: Egy közelmúltbeli RCT a kórházi mortalitás közel 50%-os csökkenését mutatta ki (46,1% placebóval szemben a 28,6% D-vitamin csoportban) azáltal, hogy 540 000 NE D3-vitamint adtak a súlyos D-vitamin-hiányban (25-hidroxi-D-vitamin szint) szenvedő betegeknek. ≤ 12 ng/ml). Alfa = 5% (kétfarkú teszt), teljesítmény = 95%, kiindulási mortalitási kontrollcsoport 30% és tesztcsoport mortalitása 15%, a szükséges mintanagyság csoportonként 195 beteg lenne. A körülbelül 10%-os nyomon követési veszteségek figyelembevétele érdekében a vizsgálat célja 215 beteg felvétele minden csoportba. Így mindkét csoportban összesen 430 beteg lenne 2 teljes év alatt.

Statisztikai elemzés: a vizsgáló szándékos kezelési megközelítést alkalmaz, hogy elkerülje a keresztezés és a lemorzsolódás hatásait. A standard statisztikai elemzés magában foglalja a normál vagy közel normális eloszlású változókat átlagként és a nem normális eloszlású változókat mediánként. Az átlagokat Student-féle t-próbával, a mediánokat pedig Mann-Whitney U-próbával hasonlítjuk össze. A kategorikus adatok közötti aránybeli különbségeket Fisher-féle egzakt teszt segítségével értékeljük. A 0,05-nél kisebb p-érték statisztikai szignifikanciát jelent minden összehasonlításnál.