Integrazione di colecalciferolo in pazienti critici con grave carenza di vitamina D.

DESCRIZIONE DETTAGLIATA

Introduzione: la vitamina D è una vitamina liposolubile e colpisce più sistemi del nostro corpo. Non solo svolge un ruolo chiave nel sistema muscolo-scheletrico, ma agisce anche sul nostro sistema immunitario e cardiovascolare. A causa della sua vasta gamma di proprietà antinfiammatorie e metaboliche, la vitamina D, recentemente, ha acquisito un'importanza immensa tra gli intensivisti.

La maggior parte dei pazienti in condizioni critiche ha carenza di vitamina D e sono ad alto rischio di complicanze che vanno dalla sindrome da risposta infiammatoria sistemica (SIRS), sepsi, shock settico, disfunzione multiorgano, insufficienza multiorgano e infine morte. Si ritiene che la disregolazione del sistema immunitario svolga un ruolo fondamentale nello sviluppo della sepsi. L'insorgenza e la progressione della sepsi dipendono da un sottile equilibrio tra mediatori pro-infiammatori e anti-infiammatori del sistema immunitario. Il rilascio massiccio e incontrollato di citochine pro-infiammatorie porta a danni tissutali diffusi e insufficienza multiorgano. È stato scoperto che le cellule del sistema immunitario (sia innate che acquisite) esprimono recettori per la vitamina D. Bassi livelli di essa rendono le cellule regolatrici del sistema immunitario disfunzionali e, a loro volta, aumentano il rischio di infezioni e altri esiti avversi. È stato stimato che anche con un trattamento ottimale dal 16% a oltre l'80% dei pazienti con sepsi non sopravvive.

Per migliorare la sopravvivenza dei pazienti critici, diversi studi di ricerca si sono concentrati sull'identificazione di vari biomarcatori e sulla loro correlazione con la gravità della malattia. L'integrazione tempestiva di colecalciferolo è stata dimostrata come uno degli interventi di riduzione della mortalità. In studi recenti, la vitamina D è stata identificata come un importante regolatore del nostro sistema immunitario e la sua carenza è abbastanza comune nei pazienti in terapia intensiva che vanno dall'81,5% al ​​99%.

Numerosi studi scientifici hanno documentato una forte correlazione tra bassi livelli di vit.D e aumento del tasso di esiti avversi tra cui infezione da organismi multiresistenti ai farmaci, danno renale acuto, ridotta frazione di eiezione ventricolare sinistra e mortalità nei pazienti in terapia intensiva. È stato riscontrato che l'insorgenza di infezioni da Acinetobacter baumannii è significativamente più comune nei pazienti critici con deficienza di vit D e la deficienza di vit D è un fattore di rischio indipendente per lo sviluppo di infezioni da Acinetobacter baumannii in unità di terapia intensiva.

Un recente RCT ha dimostrato una riduzione del 50% della mortalità ospedaliera in pazienti con grave carenza di vit.D a seguito di una singola dose elevata di colecalciferolo (vitamina D3). Tuttavia, il ruolo dell'integrazione di Vit.D per rafforzare il sistema immunitario dell'ospite e infine ridurre la mortalità deve ancora essere determinato da ampi studi randomizzati controllati.

Nei pazienti con grave carenza di vitamina D, l'assorbimento gastrointestinale di vit.D, dopo l'integrazione enterale, potrebbe essere variabile a seconda delle funzioni gastrointestinali del paziente, della malattia critica e dell'attività del sistema del citocromo P 450 epatico. Al fine di ripristinare il livello ottimale di vit.D nei pazienti critici (possibilmente entro le prime 48 ore), è stata suggerita una singola dose elevata al momento del ricovero in terapia intensiva. Come nei pazienti critici, è altamente improbabile ripristinare la vitamina D entro un periodo di tempo ragionevole integrando 400-4000 unità internazionali/die (dose giornaliera raccomandata). Inoltre, è altamente improbabile che una singola dose elevata di vit.D per via enterale causi tossicità da vit.D. Il livello di tossicità acuta di vit.D è considerato superiore a 150 ng/ml. Inoltre, questa elevata dose di carico di colecalciferolo è stata giustificata sulla base dei risultati sulla sicurezza di studi precedenti.

Inoltre, durante uno studio pilota seguito da un ampio studio controllato randomizzato condotto da Karen A et al, non sono stati osservati eventi avversi gravi con una singola dose elevata (540.000 UI) di colecalciferolo. Il più alto livello di 25-idrossivitamina D misurato è stato di 107 ng/ml, che è molto al di sotto del livello di tossicità attualmente suggerito per la vit.D (che è più di 150 ng/ml). Inoltre, è stato riscontrato che un paziente nel gruppo vitamina D3 aveva un livello di calcio sierico totale di 12 mg/dl e un livello di calcio sierico ionizzato di 6 mg/dl, ma quel paziente aveva iperparatiroidismo primario (sebbene normocalcemico all'inclusione nello studio). Tuttavia, l'incidenza di cadute e fratture è stata simile nei gruppi vitamina D3 e placebo per un periodo di follow-up di sei mesi. Quindi una singola dose elevata di colecalciferolo ha meno probabilità di aumentare l'incidenza di ipocalcemia, ipercalciuria, cadute e fratture che sono risultate aumentate con alte dosi annuali di vitamina D3.

Quindi lo sperimentatore intende utilizzare una singola dose elevata di colecalciferolo per ripristinare rapidamente la sua carenza, si spera entro 1 o 2 giorni, al fine di dare i massimi benefici ai nostri pazienti in condizioni critiche fin dall'inizio della loro malattia.

Lo scopo del nostro RCT è studiare il ruolo dell'integrazione di Vit.D nei pazienti critici. Rafforzando il sistema immunitario già in difficoltà dei pazienti in condizioni critiche, il ricercatore ipotizza una significativa riduzione della mortalità e di altri esiti avversi.

Ipotesi: una singola dose elevata di supplementazione di colecalciferolo migliora la sopravvivenza nei pazienti critici con grave carenza di vitamina D.

Ipotesi nulla: una singola dose elevata di integrazione di colecalciferolo in pazienti critici non ridurrà la mortalità e gli esiti avversi.

Reclutamento e randomizzazione: i pazienti oi loro surrogati saranno contattati al momento del ricovero in terapia intensiva e le informazioni sullo studio saranno loro fornite dai membri del personale di ricerca. I pazienti acconsentiti saranno randomizzati. L'elenco di randomizzazione sarà preparato dal centro di ricerca King Abdullah Medical City (KAMC). L'elenco servirà per la preparazione di buste sigillate contenenti ciascuna il trattamento assegnato. Queste buste saranno conservate in farmacia e aperte dal farmacista ricercatore che preparerà farmaci/placebo per i pazienti randomizzati.

Accecamento: l'accecamento sarà eseguito dal farmacista ricercatore della farmacia KAMC. Il latte fresco sarà utilizzato come placebo. Il farmaco in studio (una forma in polvere bianca di vit.D a base di cellulosa) verrà sciolto nel latte fresco in modo che sia il farmaco interventistico che il placebo abbiano lo stesso colore, odore, consistenza, gusto e quantità di quello del farmaco interventistico .

Per tutte le vit. D pazienti con deficit, integrare 50.000 UI di colecalciferolo a settimana attraverso la via enterale come parte del piano di trattamento di routine in terapia intensiva. Poiché i nostri pazienti reclutati avranno una grave carenza di vitamina D (Vit. D inferiore a 12 ng/ml), quindi sia i pazienti del gruppo interventistico che quelli del gruppo placebo riceveranno il nostro trattamento di routine per la carenza di vit.D che è di 50.000 UI di colecalciferolo per via enterale a settimana.

Intervento: i pazienti randomizzati al gruppo vitamina D riceveranno 400.000 UI di colecalciferolo sciolto in 45 ml di latte fresco attraverso sondino orogastrico/sondino nasogastrico/orale entro le prime 24 ore dal ricovero in terapia intensiva. Questa dose elevata è in aggiunta al nostro trattamento di routine per la carenza di vitamina D.

Strategie di ritenzione post-assunzione: lo studio seguirà i nostri pazienti per 30 giorni o finché rimarranno in terapia intensiva dopo l'integrazione di una singola dose elevata di vitamina D o placebo. Poiché gli investigatori stanno lavorando con pazienti in condizioni critiche, si aspettano almeno alcune settimane di degenza ospedaliera. Tuttavia, il paziente con recupero precoce e rapido verrà dimesso a casa e sarà seguito da uno dei membri del team di ricerca assegnato che li contatterà telefonicamente e chiederà informazioni su eventuali complicazioni relative allo studio di ricerca.

Metodo: lo sperimentatore completerà uno studio controllato randomizzato integrando il colecalciferolo 400.000 UI rispetto al placebo entro 24 ore dal ricovero in terapia intensiva che verrebbe aggiunto al nostro trattamento di routine per carenza di vit.D. La sicurezza di questa dose elevata di vit D è stata convalidata in studi precedenti. Questo studio impiegherà la randomizzazione a blocchi e l'intenzione di trattare il protocollo. Questo studio monocentrico verrebbe completato per un periodo di 2 anni completi qui nell'unità di terapia intensiva KAMC.

Misurazioni di laboratorio: I campioni di sangue saranno prelevati al basale (giorno 0) e ai giorni 1, 3, 7 e 28 per valutare l'ormone paratiroideo sierico, i livelli totali e biodisponibili di 25-idrossivitamina D, fosfato, procalcitonina, conta leucocitica, emoglobina, creatinina, bilirubina, peptide beta natriuretico (BNP), glicemia e livelli di albumina. Inoltre, lo sperimentatore misurerà anche i livelli di calcio urinario e di creatinina urinaria

Raccolta dati: i pazienti saranno seguiti attentamente (1 mese) per lo sviluppo di eventuali complicazioni correlate al farmaco in studio, ad esempio ipercalcemia, ipercalciuria, fratture, ecc. Gli elementi di dati da raccogliere includeranno, a titolo esemplificativo ma non esaustivo:

1. - Data e ora del ricovero in ospedale
2. - Modalità di ricovero (Pronto Soccorso o ricoverati)
3. - Data e ora del ricovero in terapia intensiva
4. - 25 - livello di vitamina D idrossilica al momento del ricovero in terapia intensiva.
5. - Punteggio SOFA (Sequential Organ Failure Assessment).
6. - Acute Physiology And Chronic Health Index (APACHI) Punteggio 7-Comorbilità del paziente (Diabete, Ipertensione, Malattia renale cronica, Malattia polmonare ostruttiva cronica, Cardiopatia ischemica, Bypass coronarico, Accidente cerebrovascolare, Aritmie, Anemie, fumo, obesità , cancro)

8 - Modalità di erogazione dell'ossigeno al paziente 9 - Precedenti colture positive e terapia antibiotica negli ultimi 3 mesi 10 - Terapia antibiotica empirica al ricovero in ospedale e in terapia intensiva 11 - Indagini clinicamente rilevanti al basale, ad esempio ecografia, elettrocardiografia, ecodoppler per Trombosi venosa profonda, TC cervello/torace/addome, 12 - Eventuali riscontri endo/broncoscopici 13 - Vasopressori e durata del supporto ionotropo 14 - Catetere venoso centrale, linea arteriosa, pigtail, tubo toracico (sede, data e ora di inserimento) 15 - Evidenza di danno renale acuto o acuto su cronico al momento del ricovero in terapia intensiva. 16 - Interventi chirurgici - interventi chirurgici precedenti e recenti ed eventuali complicanze post-operatorie 17 - Precedenti terapie immunosoppressive ad esempio chemio/radio/glucocorticoidi.

Calcolo della dimensione del campione: un recente RCT ha dimostrato una riduzione di quasi il 50% della mortalità ospedaliera (46,1% nel placebo contro il 28,6% nel gruppo Vit D) integrando 540.000 UI di Vit D3 a pazienti critici con grave carenza di vitamina D (livello di 25-idrossivitamina D ≤ 12ng/ml). Con un alfa = 5% (test a due code), potenza = 95%, gruppo di controllo della mortalità al basale 30% e mortalità del gruppo di test 15%, la dimensione del campione richiesta sarebbe di 195 pazienti per gruppo. Per tenere conto delle perdite al follow-up di circa il 10%, lo studio mira a reclutare 215 pazienti in ciascun gruppo. Quindi il numero totale di pazienti richiesti per entrambi i gruppi sarebbe di 430 in 2 anni interi.

Analisi statistica: l'investigatore utilizzerà l'intenzione di trattare l'approccio per evitare gli effetti del crossover e dell'abbandono. L'analisi statistica standard includerà variabili distribuite normalmente o quasi normalmente riportate come medie e variabili non distribuite normalmente come mediane. Le medie saranno confrontate utilizzando il test t di Student e le mediane utilizzando il test U di Mann-Whitney. Le differenze nelle proporzioni tra i dati categorici saranno valutate utilizzando il test esatto di Fisher. Un valore p inferiore a 0,05 sarà considerato rappresentativo della significatività statistica per tutti i confronti.