靶向 Netrin 1 的单克隆抗体在晚期/转移性实体瘤患者中的安全性、药代动力学和临床活性的首次人类评估 (NP137)

纳入标准：

• 签署知情同意书时年满 18 岁的成年男性和女性。
• 对于剂量递增队列、生物队列和扩展部分：组织学证实的任何组织学类型的局部晚期/转移性实体瘤。

仅针对第二个扩展部分：经组织学证实为局部晚期/转移性子宫内膜癌且激素受体呈阳性表达（阳性阈值≥10%）的患者。 雌激素受体 (ER) 和孕激素受体 (PR) 的表达率必须通过免疫组织化学进行评估并完整记录。

• 在转移性/晚期环境中，在至少一种先前的治疗线后记录的疾病进展。
• 根据研究者的判断，患者必须是实验性治疗的合适人选，即没有可用的治疗选择。
• 根据 RECIST 1.1，至少有一个可测量的损伤。
• 仅限扩展部分：在 C1D1 之前至少进行 2 次预处理扫描，包括筛查扫描（即 在 C1D1 之前的 28 天内）和筛选前的最近一次扫描以评估肿瘤生长动力学。
• 仅限生物收集队列和扩展部分 #1 和 #2（剂量递增可选）：福尔马林固定石蜡包埋 (FFPE) 块中具有代表性的档案肿瘤标本的可用性以及相关的病理报告。 仅限扩展部分 #2（RH+ 子宫内膜癌）可活检疾病，即至少一个直径 ≥ 10 毫米的病灶，通过医学成像可见并且可通过经皮取样。
• 预期寿命≥12周。
• 心电图 PS 0-1
• 足够的血液学功能：血红蛋白 ≥ 9 g/dL，绝对中性粒细胞计数 (ANC) ≥ 1.5 x 109/L，血小板计数 ≥ 100 x 109/L（C1D1 前 21 天内未输血）。
• 足够的肾功能：通过 MDRD 或 CDK-EPI 计算的肌酐清除率≥50 mL/min/1.73m2 或血清肌酐≤ 1.5 ULN
• 足够的肝功能：AST 和 ALT ≤ 2.5 ULN（在肝转移的情况下可以耐受高达 5 ULN），总血清胆红素 ≤ 1.5 x ULN（吉尔伯特病患者除外，其总血清胆红素 ≤ 3mg/dL可接受）。
• 足够的凝血功能：INR≤ 1.5，aPTT≤ 1.5 ULN。
• 足够的心血管功能：QTc ≤470ms，静息收缩压
• C1D1 之前先前治疗的最短清除期：对于化疗，酪氨酸激酶抑制剂 > 2 周，放射治疗 > 4 周，对于单克隆抗体 > 4 周，对于免疫抑制药物 > 2 周，除了鼻内和吸入皮质类固醇或全身性皮质类固醇剂量不超过 10 毫克/天的泼尼松或等效皮质类固醇，大手术 > 4 周，激素疗法 > 2 周，前列腺癌患者的 GnRH 类似物除外，他们应在整个研究期间继续使用 GnRH 类似物.
• 有生育能力的女性在筛查时（C1D1 前 7 天）的血清妊娠试验必须呈阴性。
• 有生育能力的女性必须同意从妊娠试验阴性到最后一次研究药物给药后 3 个月内保持禁欲或使用 2 种有效的避孕方法。 协议中列出了有效的避孕方式。
• 男性必须同意在研究期间以及最后一次研究药物给药后 3 个月内保持戒酒或使用有效的避孕方法
• 在任何协议特定程序之前，患者应该理解、签署并注明日期的书面自愿知情同意书。
• 患者应该能够并愿意按照协议遵守研究访问和程序。
• 患者必须有医疗保险。

排除标准：

• 由于先前的抗癌治疗（脱发（任何等级）除外），CTCAE ≥ 2 级毒性的持续存在，根据纳入标准的血液测试值，≥ 3 级周围神经病变。
• 对研究药物的一种成分或人源化单克隆抗体的严重过敏反应史
• 任何已知的神经退行性疾病（阿尔茨海默病、帕金森病和相关疾病、肌萎缩性侧索硬化症、朊病毒病、运动神经元疾病、亨廷顿舞蹈病、脊髓小脑性共济失调、脊髓性肌萎缩症）或神经炎症性疾病（多发性硬化症……）。
• 活跃或未经治疗的 CNS 转移。 如果患者在颅内照射完成后≥ 4 周并且皮质类固醇治疗停止≥ 3 周，则具有放射学稳定、无症状的先前照射病灶的患者符合条件。
• 任何会限制对方案要求的遵守的不受控制的并发疾病，包括但不限于：持续或活动性感染，包括急性或慢性乙型肝炎、丙型肝炎或人类免疫缺陷病毒 (HIV)，慢性肝病或肝硬化病史，心血管功能受损功能或有临床意义的心血管疾病，包括但不限于症状性充血性心力衰竭、急性心肌感染史、急性冠脉综合征； C1D1、精神疾病/特定社会情况之前 6 个月内有临床显着心律失常和/或传导异常的病史或当前证据。
• 过去 2 年内发生其他浸润性恶性肿瘤，但转移或死亡风险极小的肿瘤除外，例如经过充分治疗的宫颈原位癌、基底细胞或鳞状细胞皮肤癌、局限性前列腺癌或导管原位癌并以治愈为目的进行治疗.
• 需要接受禁止的伴随/并行疗法/程序治疗，包括：研究药物以外的任何研究性抗癌疗法，任何并行化学疗法，放射疗法（对非目标病变进行的姑息性放射疗法除外，并获得申办者的批准），免疫疗法，生物或用于癌症治疗的激素疗法*。 *：对于前列腺癌患者，允许使用 GnrH 类似物治疗，包括甲氨蝶呤、硫唑嘌呤和 TNF-α 阻滞剂在内的免疫抑制药物。 使用包括类固醇在内的免疫抑制药物来治疗 AE 或对造影剂过敏的受试者是可以接受的，大手术，任何造血生长因子（在 DLT 期间）
• 怀孕或哺乳的女性受试者。