Primero en evaluación humana de seguridad, farmacocinética y actividad clínica de un anticuerpo monoclonal dirigido a netrina 1 en pacientes con tumores sólidos avanzados/metastásicos (NP137)

Criterios de inclusión:

• Hombres y mujeres adultos ≥ 18 años al momento de la firma del consentimiento informado.
• Para cohortes de aumento de dosis, cohortes biológicas y partes de extensión: Tumores sólidos localmente avanzados/metastásicos confirmados histológicamente de cualquier tipo histológico.

Solo para la segunda parte de expansión: pacientes con carcinoma endometrial localmente avanzado/metastásico confirmado histológicamente y que expresaron receptores hormonales positivos (con un valor umbral de positividad ≥ 10%). Las tasas de expresión de los receptores de estrógeno (ER) y de los receptores de progesterona (PR) deben evaluarse mediante inmunohistoquímica y documentarse completamente.

• Progresión documentada de la enfermedad después de al menos una línea de tratamiento previa en el entorno metastásico/avanzado.
• El paciente debe ser, a juicio del investigador, un candidato apropiado para una terapia experimental, es decir, sin opciones curativas disponibles.
• Al menos una lesión medible según RECIST 1.1.
• Solo para la parte de expansión: disponibilidad de al menos 2 escaneos de pretratamiento antes de C1D1, incluido el escaneo de detección (es decir, dentro de los 28 días antes de C1D1) y la exploración más reciente antes de la selección para evaluar la cinética de crecimiento del tumor.
• Obligatorio para las cohortes de recolección biológica y las partes de expansión n.º 1 y n.º 2 solamente (opcional para el aumento de dosis): disponibilidad de una muestra de tumor de archivo representativa en bloque fijado en formalina e incrustado en parafina (FFPE) con un informe patológico asociado. Opcional solo para la parte de expansión n.º 2 (carcinoma endometrial RH+) Enfermedad biopsable, es decir, al menos una lesión con un diámetro ≥10 mm, visible mediante imágenes médicas y accesible mediante muestreo percutáneo.
• Esperanza de vida ≥ 12 semanas.
• ECOG EP 0-1
• Función hematológica adecuada: Hemoglobina ≥ 9 g/dL, Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/L, Recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/L (sin transfusión en los 21 días previos a C1D1).
• Función renal adecuada: aclaramiento de creatinina calculado por MDRD o CDK-EPI ≥50 ml/min/1,73 m2 o creatinina sérica ≤ 1,5 LSN
• Función hepática adecuada: AST y ALT ≤ 2,5 LSN (pueden tolerarse hasta 5 LSN en caso de metástasis hepáticas), Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 x LSN (excepto en pacientes con enfermedad de Gilbert para los que se recomienda una bilirrubina sérica total ≤ 3 mg/dL). aceptable).
• Función de coagulación adecuada: INR≤ 1,5, aPTT≤ 1,5 LSN.
• Función cardiovascular adecuada: QTc ≤470ms, PA sistólica en reposo
• Período de lavado mínimo para el tratamiento previo antes de C1D1: Para quimioterapia, inhibidor de tirosina cinasa > 2 semanas, Radioterapia > 4 semanas, Para anticuerpos monoclonales > 4 semanas, Para medicación inmunosupresora > 2 semanas, con la excepción de corticosteroides intranasales e inhalados o corticosteroides sistémicos en dosis que no excedan los 10 mg/día de prednisona, o un corticosteroide equivalente, Cirugía mayor > 4 semanas, Para hormonoterapia > 2 semanas con la excepción de los análogos de GnRH para pacientes con cáncer de próstata que deben continuar con los análogos de GnRH durante todo el estudio .
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa en la selección (7 días antes de C1D1).
• Las mujeres en edad fértil deben aceptar permanecer abstinentes o usar 2 formas efectivas de anticoncepción desde el momento de la prueba de embarazo negativa hasta 3 meses después de la última dosis del fármaco del estudio. Las formas eficaces de anticoncepción se enumeran en el Protocolo.
• Los hombres deben aceptar permanecer abstinentes o usar un método anticonceptivo eficaz durante el estudio y hasta 3 meses después de la última dosis del fármaco del estudio.
• El paciente debe comprender, firmar y fechar el formulario de consentimiento informado voluntario por escrito antes de cualquier procedimiento específico del protocolo.
• El paciente debe poder y estar dispuesto a cumplir con las visitas y los procedimientos del estudio según el protocolo.
• Los pacientes deben estar cubiertos por un seguro médico.

Criterio de exclusión:

• Persistencia de toxicidad CTCAE ≥ Grado 2 debido a terapia anticancerígena previa (excepto alopecia (cualquier grado), valores de análisis de sangre según criterios de inclusión, neuropatía periférica Grado ≥3.
• Antecedentes de reacciones anafilácticas alérgicas graves a uno de los componentes del fármaco del estudio o a mAbs humanizados
• Cualquier enfermedad neurodegenerativa conocida (enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y trastornos relacionados, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad priónica, enfermedades de las neuronas motoras, enfermedad de Huntington, ataxia espinocerebelosa, atrofia muscular espinal) o enfermedad neuroinflamatoria (esclerosis múltiple, …).
• Metástasis del SNC activas o no tratadas. Los pacientes con lesiones asintomáticas radiográficamente estables previamente irradiadas son elegibles siempre que el paciente tenga ≥ 4 semanas después de completar la irradiación craneal y ≥ 3 semanas sin terapia con corticosteroides son elegibles.
• Cualquier enfermedad intercurrente no controlada que limitaría el cumplimiento de los requisitos del protocolo, incluidas, entre otras: Infección en curso o activa, incluida hepatitis B aguda o crónica, hepatitis C o virus de inmunodeficiencia humana (VIH), Antecedentes de enfermedad hepática crónica o cirrosis hepática, Deterioro cardiovascular función o enfermedades cardiovasculares clínicamente significativas que incluyen, entre otros, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, antecedentes de infección miocárdica aguda, síndromes coronarios agudos; antecedentes o evidencia actual de arritmia cardíaca clínicamente significativa y/o anormalidad de conducción dentro de los 6 meses anteriores a C1D1, enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales específicas.
• Otras neoplasias malignas invasivas en los últimos 2 años, excepto aquellas con un riesgo mínimo de metástasis o muerte, como carcinoma de cuello uterino in situ adecuadamente manejado, cáncer de piel de células basales o de células escamosas, cáncer de próstata localizado o carcinoma ductal in situ tratado con intención curativa .
• Necesita ser tratado con terapias/procedimientos concomitantes/concurrentes prohibidos que incluyen: Cualquier terapia contra el cáncer en investigación que no sea el fármaco del estudio, Cualquier quimioterapia, radioterapia (excepto radioterapia paliativa realizada en una lesión no objetivo y luego de la aprobación del patrocinador), inmunoterapia, terapia biológica o terapia hormonal* para el tratamiento del cáncer. *: para pacientes con cáncer de próstata, se permite el tratamiento con análogos de GnrH, medicamentos inmunosupresores que incluyen metotrexato, azatioprina y bloqueadores de TNF-α. Es aceptable el uso de medicamentos inmunosupresores, incluidos esteroides, para el tratamiento de EA o en sujetos con alergias al contraste, Cirugía mayor, Cualquier factor de crecimiento hematopoyético (durante el período DLT)
• Sujetos femeninos que están embarazadas o amamantando.