膀胱癌的序贯联合治疗 (MITOBCG)

方法：

一系列连续的高风险非肌肉浸润性膀胱癌患者将被纳入几个中心

临床评价：

将招募患有高风险非肌肉浸润性膀胱癌的患者。 对于每位患者，我们评估以下参数：

• 年龄
• 性别
• 职业状况
• 吸烟状况
• 合并症
• 合并用药或治疗
• 身高、体重、体重指数

• 泌尿系统症状评估：

  • 诊断时存在血尿
  • 国际前列腺症状评分

• 实验室分析

  • 血红蛋白血清水平
  • 肌酐
• EORTC/EAU 风险分层

• 内窥镜膀胱评估（录像和集中评估）

  • 肿瘤数量
  • 肿瘤直径 ( 3 cm)
  • 膀胱肿瘤的位置
• TURB（录像）+组织学检查
• Re-TURB 显示无肿瘤迹象

• 跟进

  • 膀胱镜检查（将录制视频并集中重新评估是否复发）和每三个月后的细胞学检查
  • 复发率
  • 复发率
  • 肿瘤数量
  • 肿瘤直径
  • 膀胱肿瘤的位置
  • 尿道狭窄
  • 6个月时的膀胱映射
  • 每年计算机化的尿路断层扫描

干涉：

受试者将在 TURB 后三周的筛选访视（访视 1）中进行资格评估，并在随机化之前重新进行 TURB，并且仅包括符合纳入标准的受试者：诊断为高风险非肌肉浸润性膀胱癌的患者(NMIBC)：T1 肿瘤、G3、原位癌 (CIS)，或多发性复发性大 (>3 cm) Ta 或上次 EAU 复发类别中的患者（EAU/EORTC 复发评分 >/=10）。 为该研究选择的患者被集中随机化（在圣安德烈亚医院进行随机化），根据标准方案（每周滴注一次，持续六周）使用 Immucyst（81 mg Connaught 菌株 BCG）接受 BCG 诱导治疗。 第二组患者在前一天接受相同方案的 BCG 治疗，并滴注 40 mg 丝裂霉素。

不良事件 研究中将发生的所有不良事件都将记录在病例报告表（CRF）中。

不良事件 (AE) 定义为发生在参与临床实验的患者或人类志愿者身上的有害临床事件，他们接受的药物不一定与所给予的治疗有关系。 它被认为是 AE 任何医学事件，包括不良体征或症状或异常实验室发现。

严重不良事件 (SAE) 是一种 AE，与所用药物的剂量无关，具有以下特征之一：

1. 结果死亡
2. 这是危及生命的（即受试者在事件发生时有死亡风险；它不是指如果事件更严重，假设可能导致死亡的事件）
3. 入院原因或增加住院时间
4. 这是出生时先天性异常的原因
5. 它是残疾或严重和长期无能的原因 治疗紧急不良事件 (TEAE) 被定义为在治疗开始之前不存在的任何事件或任何已经存在但在暴露于治疗后强度或频率恶化的事件。

疑似意外严重不良反应 (SUSAR) 是指临床试验受试者中发生的不良事件，被评估为意外、严重且与研究药物有合理因果关系的可能性。 它被定义为对研究药物在任何剂量下的不良反应和非预期反应，其未在产品信息中列出，并且符合上述严重特征之一。

通常在签署知情同意书后收集 AE，可能与研究药物相关或无关。

对于研究期间记录的任何 AE/SAE，将按如下方式评估与所用药物的因果关系：

• 很可能：AE/SAE 暂时与给药有关，不能用其他临床情况和/或合并治疗来解释，停药后消失，重新用药后复发；
• 可能：AE/SAE 与给药暂时相关，不能用其他临床状况和/或伴随治疗来解释，随着停药而消失。 没有关于重新引入毒品的信息；
• 可能：AE/SAE 暂时与给药有关，不能用其他临床条件和/或伴随治疗来解释，随药物消失。 没有关于停药和重新引入药物的信息；
• 可疑：AE/SAE 可能与给药暂时相关，但可以用其他临床情况和/或伴随治疗来解释；
• 不相关：AE/SAE 与给药没有时间关联和/或可以用其他临床条件和/或伴随治疗来解释。
• 与药物有因果关系的 AE/SAE 很可能被认为与其相关，并被定义为不良反应 (ADR)。

世界卫生组织 (WHO) 将 ADR 定义为“对有毒和非预期药物的反应，这种反应发生在通常用于预防诊断或治疗疾病或改变生理功能的剂量下”。

AE和ADR的区别在于AE事件并不意味着因果关系，但对于ADR则不然，怀疑存在因果规则。

意外的 ADR 定义为性质和严重性未在产品信息（参考安全信息 (RSI)/研究者手册 (IB)）中列出的 ADR。

毒性评价 每次膀胱滴注前 3 天进行尿液培养以检查尿液无菌情况（第一个疗程前必选，后续滴注前可选）。 治疗相关的不良事件由患者记录在日记中。

结果分析：不良事件由患者在每次滴注后自行记录，并由研究者根据 Saint 等人提出的考虑账户持续时间和强度的分类网格进行分类。 因此，毒性被分类为全身或局部和 I 类（轻微）到 III 类（严重）。 还评估了基线症状。 局部毒性包括细菌性膀胱炎、卡介苗引起的膀胱炎、尿频、肉眼血尿和“其他”。 细菌性膀胱炎定义为培养证实（而非 BCG）的细菌性膀胱炎的发生。 尿培养阴性的刺激性膀胱症状被归类为 BCG 诱导的（化学）膀胱炎。 “其他”局部副作用包括肉芽肿性前列腺炎、附睾炎、输尿管阻塞和膀胱收缩。 全身性副作用分为发热（≥39°C）、流感样症状（包括全身不适和发冷）、BCG 诱发的肺部感染、肝毒性和 BCG 败血症。 皮疹、关节痛和关节炎被归类为可能的过敏反应。 根据患者经历的不良事件的严重程度，对给定治疗不知情的研究者之一决定是否进行下一次滴注、推迟、取消或患者是否应接受特定的抗结核治疗。 任何一组都不允许减少剂量。 患者还将在 BCG 滴注后完成三天的流量图表和两个问卷，以评估泌尿系统症状和患者对膀胱疼痛的感知作为慢性前列腺炎症状指数 (NIH-CPSI) 和骨盆疼痛和尿急/频率问卷 (PUF) . 两种治疗的疗效在 3、6、9、12 个月时通过灵活的膀胱镜检查、尿细胞学检查和膀胱活检（如果需要）进行评估。

统计分析 使用 I 类错误，功效分别为 2.5% 和 81%，并提出假设 Immucyst 在大约 60% 的病例中诱发复发（EORTC 风险评分 10），其与丝裂霉素的组合将这一百分比降低 30 %，据计算，每组 66 名受试者需要使用调整后的卡方方法和统计解决方案计算器来检测此差异。 学生 T 检验用于连续变量。 计算双侧 p 值。