Terapia Combinada Sequencial em Câncer de Bexiga (MITOBCG)

Métodos:

Uma série consecutiva de pacientes com câncer de bexiga não invasivo de alto risco será incluída em vários centros

Avaliação clínica:

Pacientes com câncer de bexiga não invasivo de alto risco serão inscritos. Para cada paciente avaliamos os seguintes parâmetros:

• Idade
• Sexo
• Status ocupacional
• Status de fumante
• Comorbidades
• Medicamentos ou tratamento concomitante
• Altura, Peso, IMC

• Avaliação dos sintomas urinários:

  • Presença de Hematúria ao diagnóstico
  • Pontuação Internacional de Sintomas Prostáticos

• Análises Laboratoriais

  • Nível sérico de hemoglobina
  • Creatinina
• Estratificação de risco EORTC/EAU

• Avaliação endoscópica da bexiga (gravada em vídeo e avaliada centralmente)

  • Número de tumores
  • Diâmetro dos Tumores (3 cm)
  • Localização dos Tumores da Bexiga
• TURB (vídeo gravado) + exame histológico
• Re-TURB sem evidências de neoplasias

• Acompanhamento

  • Cistoscopia (o vídeo será gravado e reavaliado centralmente para recorrência) e citologia a cada três meses depois
  • Taxa de recorrência
  • Número de taxa de recorrência
  • Número de tumores
  • Diâmetro dos Tumores
  • Localização dos Tumores da Bexiga
  • Estenose uretral
  • Mapeamento vesical aos 6 meses
  • Uro Tomografia Computadorizada Anual

Intervenção:

Os indivíduos serão avaliados quanto à elegibilidade na visita de triagem (Visita 1) três semanas após TURB e re-TURB antes da randomização e apenas os indivíduos que preencherem os critérios de inclusão serão incluídos: pacientes com diagnóstico de câncer de bexiga não muscular invasivo de alto risco (NMIBC): tumor T1, G3, Carcinoma in Situ (CIS), ou múltiplos e recorrentes e grandes (>3 cm) Ta ou pacientes na última categoria de recorrência EAU (escore de recorrência EAU/EORTC >/=10). Os pacientes selecionados para o estudo são randomizados centralmente (a randomização é realizada no Hospital Sant'Andrea) para receber tratamento de indução de BCG de acordo com o protocolo padrão (uma instilação uma vez por semana durante seis semanas) com Immucyst (81 mg Connaught cepa BCG). Os pacientes do grupo dois receberam tratamento com BCG com o mesmo protocolo com instilação de 40 mg de mitomicina no dia anterior.

Eventos Adversos Todos os eventos adversos que ocorrerão no estudo serão registrados no formulário de relato de caso (CRF).

Um evento adverso (EA) é definido como um evento clínico prejudicial que ocorre em um paciente ou voluntário humano envolvido em uma experimentação clínica que recebeu um medicamento que não necessariamente tem relação com o tratamento administrado. É considerado EA qualquer ocorrência médica incluindo sinais ou sintomas indesejáveis ​​ou achado laboratorial anormal.

Um Evento Adverso Grave (EAG) é um EA que, independentemente da dosagem do medicamento utilizado, apresentou uma das seguintes características:

1. Resultados em morte
2. É uma ameaça à vida (ou seja, o sujeito estava em risco de morte no momento do evento; não se refere a um evento que hipoteticamente poderia ter causado a morte se fosse mais grave)
3. É causa de internação ou aumento do tempo de internação
4. É causa de anomalias congênitas no nascimento
5. É a causa da incapacidade ou incapacidade grave e duradoura. Os Eventos Adversos Emergentes do Tratamento (TEAE) são definidos como qualquer evento não presente antes do início dos tratamentos ou qualquer evento já presente que piora na intensidade ou frequência após a exposição aos tratamentos.

Uma Reação Adversa Suspeita Inesperada Grave (SUSAR) é o termo usado para se referir a um evento adverso que ocorre em um sujeito de ensaio clínico, que é avaliado como inesperado, grave e como tendo uma possibilidade razoável de relação causal com o medicamento do estudo. É definido como uma resposta indesejável e não intencional a um medicamento do estudo, em qualquer dose, que não esteja listado nas informações do produto e que atenda a uma das características graves mencionadas acima.

Geralmente, os EAs são coletados após a assinatura do formulário de consentimento informado e podem estar relacionados ou não ao medicamento do estudo.

Para qualquer EA/SAE registrado durante o estudo, uma relação causal com o medicamento usado será avaliada da seguinte forma:

• Muito provável: o EA/EAG está associado temporalmente à administração do medicamento, não pode ser explicado por outras condições clínicas e/ou tratamentos concomitantes, desaparece com a retirada do medicamento e recidiva após a reintrodução do medicamento;
• Provável: o EA/EAG está associado temporalmente à administração do medicamento, não pode ser explicado por outras condições clínicas e/ou tratamentos concomitantes, desaparece com a retirada do medicamento. Não há informações sobre reintrodução de drogas;
• Possível: o EA/SAE é temporalmente associado à administração do medicamento, não pode ser explicado por outras condições clínicas e/ou tratamentos concomitantes, desaparece com o medicamento. Não há informações disponíveis sobre a retirada e reintrodução da droga;
• Duvidosa: o EA/EAG poderia estar associado temporalmente à administração do medicamento, mas pode ser explicado por outras condições clínicas e/ou tratamentos concomitantes;
• Não correlacionado: o EA/EAG não está associado temporalmente à administração do medicamento e/ou pode ser explicado por outras condições clínicas e/ou tratamentos concomitantes.
• Um EA/SAE com relação causal muito provável, provável possível com o medicamento é considerado correlacionado com ele e é definido como Reação Adversa (RAM).

A Organização Mundial da Saúde (OMS) define RAM como "uma resposta a um medicamento que é nociva e não intencional e que ocorre em doses normalmente usadas para profilaxia diagnóstica ou terapia de uma doença ou para modificação de uma função fisiológica".

A diferença entre AE e ADR é que o evento AE não implica causalidade, mas não para ADR, uma regra causal é suspeita.

Uma RAM inesperada é definida como uma RAM que, por natureza e gravidade, não está listada nas informações do produto (Reference Safety Information (RSI)/Investigator's Brochure (IB)).

Avaliação da toxicidade A urocultura é realizada 3 dias antes de cada instilação da bexiga para verificar a esterilidade da urina (obrigatório antes do primeiro curso, opcional antes das instilações seguintes). Os eventos adversos relacionados ao tratamento são registrados pelos pacientes em um diário.

Análise do desfecho: os eventos adversos são auto-registrados pelos pacientes após cada instilação e classificados pelo investigador de acordo com uma grade de classificação considerando duração e intensidade do relato conforme proposto por Saint et al. Assim, a toxicidade é classificada como sistêmica ou local e classe I (leve) até a classe III (grave). Os sintomas basais também são avaliados. A toxicidade local incluiu cistite bacteriana, cistite induzida por BCG, frequência, hematúria macroscópica e "outras". A cistite bacteriana é definida como a ocorrência de cistite bacteriana comprovada por cultura (não BCG). Os sintomas irritativos da bexiga com urocultura negativa são classificados como cistite (química) induzida por BCG. "Outros" efeitos colaterais locais incluem prostatite granulomatosa, epididimite, obstrução ureteral e bexiga contraída. Os efeitos colaterais sistêmicos são classificados como febre (≥39 °C), sintomas semelhantes aos da gripe, incluindo mal-estar geral e calafrios, infecção pulmonar induzida por BCG, toxicidade hepática e sepse por BCG. Erupção cutânea, artralgia e artrite são classificadas como possíveis reações alérgicas. Com base na gravidade dos eventos adversos experimentados pelo paciente, um dos investigadores, que não conhece a terapia administrada, decide se a próxima instilação deve ser feita, adiada, excluída ou se o paciente deve receber terapia antituberculose específica. A redução da dose não é permitida em nenhum dos grupos. Os pacientes também preencherão gráficos de fluxo-volume por três dias após as instilações de BCG e dois questionários para avaliar os sintomas urinários e a percepção do paciente sobre a dor na bexiga como o índice de sintomas de prostatite crônica (NIH-CPSI) e o questionário de dor pélvica e urgência/frequência (PUF) . A eficácia de ambos os tratamentos é avaliada em 3, 6,9,12 meses com cistoscopia flexível, citologia urinária e biópsia da bexiga, se necessário.

ANÁLISE ESTATÍSTICA Usando o erro tipo I, e um poder de 2,5% e 81%, respectivamente, e propondo a hipótese de que Immucyst induziu uma recorrência em cerca de 60% dos casos (escore de risco EORTC 10) e sua combinação com mitomicina diminui esse percentual em 30 %, calculou-se que seriam necessários 66 indivíduos por grupo para detectar essa diferença usando o método do qui-quadrado ajustado e a calculadora de solução estatística. O teste T de Student foi utilizado para variáveis ​​contínuas. Os valores p bilaterais foram calculados.