黑色素瘤患者瘤内注射 PV-001-DV 加 DC

纳入标准：

1. 活检证实患有不可切除的美国癌症联合委员会 (AJCC)、III 期或 IV 期黑色素瘤且具有可测量疾病的患者。 需要可测量的疾病，并且定义为可以沿最长直径在一维测量肿瘤
2. 患者的肿瘤必须已完成既往使用进行性死亡 (PD)-1 / PD-Ligand-1 (PDL-1) 拮抗剂或与抗细胞毒性 T 淋巴细胞抗原 4 (CTLA-4) 联合使用的治疗后没有反应的肿瘤). 如果患者的 BRAF 呈阳性，则除了单独使用 PD-1 / PD-L1 抑制剂或与 CTLA4 联合治疗转移性黑色素瘤外，患者必须在至少一种 BRAF 抑制剂上取得进展
3. 患者必须在完成转移性黑色素瘤的一项标准护理治疗后取得进展
4. 肿瘤标本必须可用于肿瘤裂解物和免疫学研究。
5. 必须有肿瘤才能肿瘤内注射登革热病毒。 这包括超声引导下注射的皮肤和皮下病变。
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)，性能状态 ≤ 2（对应于 Karnofsky 性能状态 (KPS) ≥ 70）。
7. 患者必须年满 18 岁并能够给予知情同意。
8. 白细胞 (WBC) 计数达到 ≥ 1,500/微升 (uL) 的足够骨髓功能；血小板计数≥100,000/mm3；中性粒细胞绝对计数 (ANC) > 1,500/mm3
9. 患者必须具有足够的肾功能，血清肌酐≤ 2.0 毫克/十升 (mg/dL)。
10. 足够的胆红素肝功能≤ 2.5 mg/dL；血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶/血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 (SGOT/SGPT) < 3× 正常上限 (ULN)。
11. 患者必须经历先前治疗所需的清除期：
12. 局部治疗：2周。
13. 化疗和放疗：4 周。
14. 其他研究性治疗：4 周
15. 具有生殖潜力的患者及其伴侣必须同意在研究期间和最后一次研究药物后的 4 周内使用有效（>95% 可靠性）的避孕方式。 在研究过程中怀孕的患者将退出试验。
16. 具有生育潜力的女性必须进行阴性尿妊娠试验。
17. 患者的预期寿命应 > 4 个月。
18. 患者应能遵守治疗方案，有能力理解并愿意签署知情同意书。
19. 具有可控的中枢神经系统 (CNS) 和转移瘤的患者可能会被选入该试验。 如果 CNS 转移至少 4 周没有进展（由磁共振成像 [MRI]/计算机断层扫描 [CT] 定义），则 CNS 转移患者符合条件。

排除标准：

1. 通过四价 ELISA 测定对任何登革热病毒血清型抗体呈阳性的患者。
2. 先前接种过疫苗或 ELISA 检测到抗体阳性的患者：西尼罗河、圣路易斯脑炎或黄热病
3. 预先存在的自身免疫性疾病或抗体介导的疾病，包括系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、多发性硬化症、干燥综合征、自身免疫性血小板减少症，但不包括受控制的甲状腺疾病，或没有临床自身免疫性疾病的自身抗体的存在。
4. 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 或任何活动性免疫抑制性全身感染或免疫系统抑制的已知病史，包括获得性免疫缺陷综合征 (AIDS) 或 HIV 阳性以及已知的乙型或丙型肝炎感染（HCV 或 HBC），通过血清学评估.
5. 接受免疫抑制治疗的患者。 允许同时使用不超过 10 mg 强的松的等效类固醇。
6. 任何其他开放性伤口。
7. 以前的器官移植。
8. 根据临床研究者的判断，患有临床上显着的皮肤病（例如湿疹或牛皮癣）、任何皮肤损伤或溃疡、任何特应性皮炎病史或任何 Darier 病（毛囊角化病）病史的患者。
9. 白细胞计数 <1,500/uL 的患者；血小板计数<100,000/mm3；中性粒细胞绝对计数 (ANC) 1,500/mm3（2 级）
10. 血清肌酐 >1.5 x ULN 肾功能不全的患者（2 级）
11. SGPT/SGOT > 3x ULN 且胆红素 >2.5 mg/dl（2 级）肝功能不佳的患者
12. 在首次预定治疗前 3 天内有活动性感染或发烧 >101°F (38.5°C) 的患者。
13. 同时参与其他治疗相关的临床研究。 非治疗研究（例如 观察或肿瘤细胞分析研究）是允许的。
14. 除了基底细胞或完全切除的非浸润性皮肤鳞状细胞癌或宫颈原位鳞状细胞癌外，既往恶性肿瘤（筛查后 3 年内处于活动状态）。
15. 重大心血管疾病（即纽约心脏协会 (NYHA) 3 级充血性心力衰竭；过去 6 个月内的心肌梗死；不稳定型心绞痛；过去 6 个月内的冠状动脉血管成形术；不受控制的房性或室性心律失常）。
16. 怀孕或哺乳期的女性患者。
17. 患者因 3 级或更高的自身免疫毒性而停用检查点阻断剂：Ipilimumab、Nivolumab、Pembrolizumab。 [7]
18. B-RafV600突变阳性且对靶向治疗有反应的患者。
19. 研究者认为可能会干扰他/她参与研究或干扰结果解释的任何其他病史，包括实验室结果。
20. 内分泌病变大于Ⅲ级的患者。
21. 在既往病史中接受过脾切除术的患者将被排除在本试验之外。 脾切除术的证据将来自历史或记录。
22. 其他黄病毒感染的既往病史或血清学证据（黄热病、圣路易斯脑炎、西尼罗河病毒）
23. 接受过黄病毒疫苗的既往史
24. 正在积极服用包括阿司匹林在内的非类固醇抗炎药 (NSAID) 的患者