Intratumoral injektion av PV-001-DV Plus DC hos patienter med melanom

Inklusionskriterier:

1. Biopsi bekräftade patienter med icke-resekterbar American Joint Committee on Cancer (AJCC), stadium III eller IV melanom som har en mätbar sjukdom. Mätbar sjukdom krävs, och definieras som att tumören kan mätas i en dimension längs den längsta diametern
2. Patienter måste ha tumörer som inte svarar efter att ha avslutat tidigare behandling med en progressiv död (PD)-1 / PD-ligand-1 (PDL-1), antagonist ensam eller i kombination med anti-cytotoxisk T-lymfocytantigen 4 (CTLA-4) ). Om patienten är positiv för BRAF måste patienten ha utvecklats på minst en BRAF-hämmare utöver en PD-1/PD-L1-hämmare ensam eller i kombination med CTLA4 för metastaserande melanom
3. Patienterna måste utvecklas efter att ha genomfört en standardbehandling för metastaserande melanom
4. Tumörprover måste finnas tillgängliga för tumörlysat och immunologiska studier.
5. Tumörer måste finnas tillgängliga för intratumoral injektion av denguevirus. Detta inkluderar kutana och subkutana lesioner med ultraljudsvägledd injektion.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), prestationsstatus på ≤ 2 (motsvarar en Karnofsky Performance Status (KPS) på ≥ 70).
7. Patienter måste vara 18 år eller äldre och kunna ge informerat samtycke.
8. Adekvat benmärgsfunktion för vita blodkroppar (WBC) till ≥ 1 500/mikroliter (uL); trombocytantal ≥ 100 000/mm3; absolut neutrofilantal (ANC) > 1 500/mm3
9. Patienter måste ha adekvat njurfunktion genom serumkreatinin på ≤ 2,0 milligram/dekaliter (mg/dL).
10. Adekvat leverfunktion av bilirubin ≤ 2,5 mg/dL; Serum glutaminsyra oxaloättiksyra transaminas/serum glutamin pyruvic transaminas (SGOT/SGPT) < 3× övre normalgräns (ULN).
11. Patienterna måste ha de nödvändiga uttvättningsperioderna från tidigare behandling:
12. Topikal terapi: 2 veckor.
13. Kemoterapi och strålbehandling: 4 veckor.
14. Annan utredningsbehandling: 4 veckor
15. Patienter med reproduktionspotential och deras partner måste gå med på att använda en effektiv (>95 % tillförlitlighet) form av preventivmedel under studien och under 4 veckor efter det sista studieläkemedlet. Patienter som blir gravida under studiens gång kommer att dras tillbaka från studien.
16. Kvinnor med reproduktionspotential måste ha ett negativt uringraviditetstest.
17. Patienter bör ha en förväntad livslängd på > 4 månader.
18. Patienten ska kunna följa behandlingsschemat och ha förmågan att förstå och vilja att underteckna det informerade samtyckesdokumentet.
19. Patienter med hanterbara metastaser i centrala nervsystemet (CNS) kan väljas till denna studie. CNS-metastaspatienter är berättigade om CNS-metastaserna inte har haft någon progression under minst 4 veckor (enligt definitionen av magnetisk resonanstomografi [MRT]/datortomografi [CT]).

Exklusions kriterier:

1. Patienter med positiv antikropp mot någon serotyp av denguevirus genom tetravalent ELISA-analys.
2. Patienter med tidigare vaccinationer eller positiv ab detekterad med ELISA mot: West Nile, St. Louis Encefalit eller Gula febern
3. Redan existerande autoimmun eller antikroppsmedierad sjukdom inklusive systemisk lupus erytematös, reumatoid artrit, multipel skleros, Sjögrens syndrom, autoimmun trombocytopeni, men exklusive kontrollerad sköldkörtelsjukdom, eller förekomsten av autoantikroppar utan klinisk autoimmun sjukdom.
4. Känd historia av humant immunbristvirus (HIV) eller någon aktiv immunsuppressiv systemisk infektion eller ett undertryckt immunsystem, inklusive förvärvat immunbristsyndrom (AIDS) eller HIV-positivitet och kända hepatit B- eller C-infektioner (HCV eller HBC), enligt serologisk bedömning .
5. Patienter på immunsuppressiv terapi. Samtidig steroidanvändning av inte mer än motsvarande 10 mg prednison är tillåten.
6. Eventuella andra öppna sår.
7. Tidigare organtransplantation.
8. Patienter med kliniskt signifikanta dermatologiska störningar, enligt bedömning av den kliniska utredaren (t.ex. eksem eller psoriasis), eventuella hudskador eller sår, någon historia av atopisk dermatit eller någon historia av Dariers sjukdom (Keratosis Follicularis).
9. Patienter med vita blodkroppar <1 500/uL; trombocytantal <100 000/mm3; absolut antal neutrofiler (ANC) 1 500/mm3 (grad 2)
10. Patienter med otillräcklig njurfunktion av serumkreatinin på >1,5 x ULN (grad 2)
11. Patienter med otillräcklig leverfunktion genom SGPT/SGOT > 3x ULN och bilirubin >2,5 mg/dl (Grad 2)
12. Patienter med aktiv infektion eller med feber >101°F (38,5°C) inom 3 dagar före den första schemalagda behandlingen.
13. Samtidigt deltagande i andra behandlingsrelaterade kliniska studier. Icke-behandlingsstudier (t.ex. observation eller tumörcellanalys) är tillåtna.
14. Tidigare malignitet (aktiv inom 3 år efter screening) förutom basalcellscancer eller fullständigt exciderad icke-invasiv skivepitelcancer i huden, eller in situ skivepitelcancer i livmoderhalsen.
15. Signifikant kardiovaskulär sjukdom (dvs. New York Heart Association (NYHA) klass 3 kronisk hjärtsvikt; hjärtinfarkt under de senaste 6 månaderna; instabil angina; kranskärlsplastik under de senaste 6 månaderna; okontrollerade förmaks- eller ventrikulära hjärtarytmier).
16. Kvinnliga patienter som är gravida eller ammar.
17. Patienter som tagits från Checkpoint Blockade-medel: Ipilimumab, Nivolumab, Pembrolizumab, för grad 3 eller högre autoimmun toxicitet. [7]
18. Patienter som är positiva för B-RafV600-mutation och svarar på riktad terapi.
19. All annan sjukdomshistoria, inklusive laboratorieresultat, som utredaren bedömer sannolikt kommer att störa hans/hennes deltagande i studien eller stör tolkningen av resultaten.
20. Patienter med endokrinopati högre än grad III.
21. Patienter som har genomgått en splenektomi i sin tidigare medicinska historia kommer att uteslutas från denna studie. Bevis på en splenektomi kommer att vara från historia eller register.
22. Tidigare historia eller serologiska bevis på andra flavivirusinfektioner (gul feber, St. Louis-encefalit, West Nile-virus)
23. Tidigare anamnes på att ha fått ett flavivirusvaccin
24. Patienter som aktivt tar icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) inklusive aspirin