达雷妥尤单抗、卡非佐米、来那度胺和地塞米松在初诊多发性骨髓瘤患者中的研究 (ADVANCE)

纳入标准：

1. 基于 IMWG 诊断标准和过去 4 周内（或过去 8 周，如果患者接受研究前 MM 治疗）可测量疾病的新诊断的多发性骨髓瘤 (MM) 患者基于以下之一：

   • 血清单克隆蛋白 ≥ 1.0 g/dL
   • 尿液单克隆蛋白 ≥ 200 mg/24 小时
   • 涉及血清免疫球蛋白游离轻链 ≥ 10 mg/dL 和异常 kappa/lambda 比值。

2. 潜在的终末器官损伤和/或骨髓瘤定义事件的证据归因于潜在的浆细胞增殖性疾病至少符合以下一项（注意：骨髓瘤定义事件不需要基于筛选时进行的重复测试，如果先前的病理学，放射学等，根据 IMWG 确认骨髓瘤的诊断）

   • 高钙血症：血清钙 >0.25 mmol/L (> 1 mg/dL) 高于正常上限或 ≥ 2.75 mmol/L (11 mg/dL)
   • 贫血：血红蛋白值低于正常下限 2 g/dL
   • 骨骼疾病：骨骼 X 射线、CT 或正电子发射断层扫描 (PET)-C 上有≥ 1 个溶骨性病变。 对于有 1 个溶骨性病变的患者，骨髓应显示≥10% 的克隆浆细胞
   • 克隆骨髓浆细胞百分比≥60%

   • 受累/未受累血清游离轻链比值≥100且受累游离轻链

     ≥100毫克/升。

   • > 1 个磁共振成像研究中的局灶性病灶（病灶必须 >5 毫米）
   • 对于有 1 个溶骨性病变的患者，骨髓应显示≥10% 的克隆浆细胞
3. 肌酐清除率 (CrCl) ≥ 60 毫升/分钟。 可以使用 Cockcroft-Gault 方法、肾脏疾病饮食调整 (MDRD) 或慢性肾脏病流行病学协作 (CKD-EPI) 公式测量或估计 CrCl
4. 签署知情同意书时年龄≥ 18 岁。 年龄限制≤75岁。
5. 东部合作肿瘤组 (ECOG) 表现状态 0-2
6. 嗜中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1.0 K/微升 (uL)，血红蛋白 ≥ 8 g/dL，血小板计数 ≥ 75 K/uL，除非临床研究者判断血细胞减少症是由于疾病引起的。 输血和生长因子是允许的。
7. 足够的肝功能，胆红素 < 1.5 x 正常上限 (ULN)，天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) < 3.0 x ULN。
8. 所有研究参与者必须能够耐受以下血栓预防策略之一：阿司匹林、口服因子 Xa 抑制剂、低分子肝素、华法林（香豆素）或替代抗凝剂。
9. 所有研究参与者都必须注册到强制性电子 REMS (eREMS) 计划，并且愿意并能够遵守风险评估管理和安全 (REMS) 的要求。
10. 育龄女性 (FCBP) 必须在 10 - 14 天内和 24 小时内再次进行血清或尿液妊娠试验阴性，然后才能为第 1 周期开出来那度胺处方（必须在 7 天内配药），并且必须承诺继续戒断在她开始服用来那度胺前至少 28 天，异性性交或同时开始两种可接受的节育方法，一种非常有效的方法和一种额外有效的方法。 FCBP 还必须同意正在进行的妊娠测试。 男性必须同意在与 FCBP 发生性接触时使用乳胶避孕套，即使他们已经成功进行了输精管结扎术。

有生育能力的女性是指性成熟的女性，她： 1) 没有接受过子宫切除术或双侧卵巢切除术；或 2) 至少连续 24 个月没有自然绝经（即，在之前连续 24 个月的任何时间有月经）。

排除标准：

1. 接受> 1个周期的多发性骨髓瘤先前治疗或同步全身治疗的患者：

   • 允许使用当前或既往皮质类固醇治疗高钙血症或脊髓压迫或侵袭性进展的骨髓瘤
   • 允许使用骨靶向剂
   • 允许同时或既往使用皮质类固醇治疗多发性骨髓瘤以外的适应症
   • 允许事先接受放射治疗
   • 先前的 MM 治疗，例如免疫调节药物 (IMID) 或非 MM 药物在冒烟型骨髓瘤的临床试验中是允许的，并且从最后一次给药后有 2 周的清除期。 既往用卡非佐米治疗的冒烟患者被排除在外。
   • 患有可测量疾病的患者在 60 天内接受了最多一个周期的任何治疗，并且从最后一次给药后有 2 周的洗脱期（在试验中或试验外）符合条件（注：可测量疾病定义为一种或多种以下：血清单克隆蛋白 ≥ 1.0 g/dL，尿液单克隆蛋白 ≥ 200 mg/24 小时和/或受累血清免疫球蛋白游离轻链 ≥ 10 mg/dL 和异常 kappa/lambda 比率）

2. 之前或当前接触​​过以下任何一项：

   • 达雷妥尤单抗或其他抗分化簇 (CD) -38 疗法（除非再治疗研究）
   • 在 4 周或 5 个药代动力学半衰期（以较长者为准）内因任何适应症接触研究药物（包括研究疫苗）或侵入性研究医疗设备。
   • 随机分组前 14 天内进行局部放射治疗，但用于症状管理的姑息性放射治疗除外，但不适用于可测量的髓外浆细胞瘤。
3. 浆细胞白血病患者
4. 患有多发性神经病、器官肿大、内分泌病、单克隆蛋白、皮肤改变综合征（POEMS 综合征）的患者
5. 淀粉样变性患者
6. 患有已知慢性阻塞性肺疾病 (COPD) 且第一秒用力呼气容积 (FEV1) < 正常预测值的 50% 的患者。 请注意，怀疑患有 COPD 的受试者需要进行 FEV1 检测，如果 FEV1
7. 过去 2 年内中度或重度持续性哮喘，或任何类别的未控制哮喘。 请注意，允许目前控制间歇性哮喘或控制轻度持续性哮喘的参与者参加该研究。
8. 怀孕或哺乳期的女性。 由于母体使用卡非佐米联合来那度胺治疗后，哺乳婴儿存在继发 AE 的潜在风险，因此孕妇或哺乳期女性被排除在研究参与之外。 这些潜在风险也可能适用于本研究中使用的其他药物。
9. 不受控制的高血压（即收缩压 (BP) >160 mmHg，舒张压 > 100 mmHg）
10. 不受控制的糖尿病（即两个独立的葡萄糖读数 >200 mg/dL）
11. 活动性乙型或丙型肝炎感染

12. 主题是：

    • 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 血清阳性
    • 乙型肝炎血清反应阳性（定义为乙型肝炎表面抗原 [HBsAg] 阳性）。 感染已解决的受试者（即 HBsAg 阴性但乙型肝炎核心 (HBc) 抗体 [抗-HBc] 抗体和/或乙型肝炎表面抗原 [抗-HBs] 抗体阳性的受试者）必须使用实时筛选时间聚合酶链反应 (RT-PCR) 测量乙型肝炎病毒 (HBV) DNA 水平。 那些 PCR 阳性的人将被排除在外。 例外：具有提示 HBV 疫苗接种的血清学发现（抗 HBs 阳性作为唯一血清学标记）和已知的既往 HBV 疫苗接种史的受试者不需要通过 PCR 检测 HBV DNA。
    • 丙型肝炎血清反应阳性（持续病毒学应答 (SVR) 的情况除外，定义为抗病毒治疗完成后至少 12 周内无病毒血症）。
    • 患有活动性 2019 年冠状病毒病 (COVID-19) 感染的患者在初始检测呈阳性 10 天后且患者无症状后方可入组。 鼓励按照国家指南（即 CDC）接种 COVID-19 疫苗；但是，该系列应在研究治疗的第一天之前完成。 如果不可能，应尽一切努力在患者未安排接受研究治疗的时间（例如，“休息周”）接种疫苗。

13. 有临床意义的心脏病，包括：

    • 随机分组前 6 个月内发生心肌梗死，或与心脏功能相关或影响心脏功能的不稳定或不受控制的疾病/病症（例如，不稳定型心绞痛、充血性心力衰竭，纽约心脏协会 (NYHA) III-IV 级）或左心室射血分数为
    • 不受控制的心律失常
    • 由于先前存在的肺部或心脏损伤而无法耐受水合作用。
14. 肺动脉高压
15. 患有难治性胃肠道 (GI) 疾病伴有难治性恶心/呕吐、炎症性肠病或肠切除术会阻止口服药物的吸收
16. 不受控制的并发疾病，包括但不限于活动性感染或精神疾病/会影响研究要求依从性的社交情况
17. 显着神经病变 ≥ 3 级或 2 级神经病变，基线时伴有疼痛
18. 任何合并用药的禁忌症，包括抗病毒药或抗凝药
19. 首次给药前 3 周内进行过大手术