Исследование даратумумаба, карфилзомиба, леналидомида и дексаметазона у пациентов с недавно диагностированной множественной миеломой (ADVANCE)

Критерии включения:

1. Недавно диагностированные пациенты с гистологически подтвержденной множественной миеломой (ММ) на основании диагностических критериев IMWG и измеримого заболевания в течение последних 4 недель (или последних 8 недель, если пациент получал терапию ММ до исследования) на основании одного из следующих признаков:

   • Моноклональный белок сыворотки ≥ 1,0 г/дл
   • Моноклональный белок мочи ≥ 200 мг/24 часа
   • Вовлеченные свободные легкие цепи иммуноглобулина в сыворотке ≥ 10 мг/дл и аномальное соотношение каппа/лямбда.

2. Доказательства основного повреждения органа-мишени и/или события, определяющего миелому, связанного с лежащим в основе пролиферативным заболеванием плазматических клеток, отвечающим как минимум одному из следующих (Примечание: событие, определяющее миелому, не обязательно должно быть основано на повторном тестировании, проведенном при скрининге, если предыдущая патология, рентгенология и т. д., подтвердите диагноз миеломы согласно IMWG)

   • Гиперкальциемия: кальций в сыворотке >0,25 ммоль/л (>1 мг/дл) выше верхней границы нормы или ≥ 2,75 ммоль/л (11 мг/дл)
   • Анемия: уровень гемоглобина на 2 г/дл ниже нижнего предела нормы
   • Заболевание костей: ≥ 1 литического очага на рентгенограмме скелета, КТ или позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ)-C. У пациентов с 1 литическим поражением в костном мозге должно быть ≥10% клональных плазматических клеток.
   • Процент клональных плазматических клеток костного мозга ≥60%

   • Соотношение вовлеченных/невовлеченных свободных легких цепей в сыворотке ≥100 и вовлеченных свободных легких цепей

     ≥100 мг/л.

   • > 1 очаговое поражение по данным магнитно-резонансной томографии (очаг должен быть > 5 мм) размером
   • У пациентов с 1 литическим поражением в костном мозге должно быть ≥10% клональных плазматических клеток.
3. Клиренс креатинина (CrCl) ≥ 60 мл/мин. CrCl можно измерить или оценить с помощью метода Кокрофта-Голта, модификации диеты при заболеваниях почек (MDRD) или формул Сотрудничества эпидемиологов хронических заболеваний почек (CKD-EPI).
4. Возраст ≥ 18 лет на момент подписания документа об информированном согласии. Возрастное ограничение ≤ 75 лет.
5. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG), статус эффективности 0-2
6. Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,0 К/мкл (мкл), гемоглобин ≥ 8 г/дл и количество тромбоцитов ≥ 75 К/мкл, за исключением случаев, когда цитопения считается следствием заболевания по усмотрению клинического исследователя. Допустимы переливания и факторы роста.
7. Адекватная функция печени с билирубином <1,5 x pper Limit of Normal (ULN) и аспартатаминотрансферазой (AST) и аланинаминотрансферазой (ALT) <3,0 x ULN.
8. Все участники исследования должны быть в состоянии переносить одну из следующих стратегий тромбопрофилактики: аспирин, пероральные ингибиторы фактора Ха, низкомолекулярный гепарин, варфарин (кумадин) или альтернативный антикоагулянт.
9. Все участники исследования должны быть зарегистрированы в обязательной электронной программе REMS (eREMS) и иметь желание и возможность соблюдать требования управления оценкой рисков и безопасности (REMS).
10. Женщины детородного возраста (FCBP) должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче в течение 10–14 дней и повторно в течение 24 часов до назначения леналидомида для цикла 1 (рецепты должны быть выписаны в течение 7 дней) и должны либо взять на себя обязательство продолжать воздержание от гетеросексуальные половые сношения или начать два приемлемых метода контроля над рождаемостью, один высокоэффективный метод и один дополнительный эффективный метод одновременно, по крайней мере, за 28 дней до начала приема леналидомида. FCBP также должен дать согласие на постоянное тестирование на беременность. Мужчины должны дать согласие на использование латексного презерватива во время полового контакта с FCBP, даже если у них была успешная вазэктомия.

Женщина детородного возраста – это половозрелая женщина, которая: 1) не подвергалась гистерэктомии или двусторонней овариэктомии; или 2) не было естественной постменопаузы в течение как минимум 24 месяцев подряд (т. е. у нее были менструации в любое время в течение предшествующих 24 месяцев подряд).

Критерий исключения:

1. Пациенты, получающие более 1 цикла предшествующего лечения или сопутствующее системное лечение множественной миеломы:

   • Разрешено лечение гиперкальциемии или компрессии спинного мозга или агрессивно прогрессирующей миеломы кортикостероидами в настоящее время или ранее.
   • Агенты, воздействующие на кость, разрешены
   • Разрешено одновременное или предшествующее лечение кортикостероидами по показаниям, отличным от множественной миеломы.
   • Допускается предварительное лечение лучевой терапией.
   • Предшествующее лечение ММ, такое как иммуномодулирующие препараты (ИМИД) или препараты, не относящиеся к ММ, в клинических испытаниях для тлеющей миеломы разрешено с периодом вымывания в течение 2 недель после последней дозы. Исключаются пациенты с тлением тела, ранее получавшие карфилзомиб.
   • Пациенты с поддающимся измерению заболеванием, получившие до одного цикла любой терапии в течение 60 дней с периодом вымывания в течение 2 недель после последней дозы (в рамках исследования или вне исследования), имеют право на участие (Примечание: поддающееся измерению заболевание определяется как один или несколько из следующее: моноклональный белок в сыворотке ≥ 1,0 г/дл, моноклональный белок в моче ≥ 200 мг/24 часа и/или вовлеченные свободные легкие цепи иммуноглобулина в сыворотке ≥ 10 мг/дл И аномальное соотношение каппа/лямбда)

2. Предшествующее или текущее воздействие любого из следующего:

   • На даратумумаб или другую терапию, направленную против кластера дифференцировки (CD)-38 (за исключением исследования повторного лечения)
   • Воздействие исследуемого препарата (включая исследуемую вакцину) или инвазивного исследуемого медицинского устройства по любому показанию в течение 4 недель или 5 фармакокинетических периодов полувыведения, в зависимости от того, что дольше.
   • Фокальная лучевая терапия в течение 14 дней до рандомизации, за исключением паллиативной лучевой терапии для симптоматического лечения, но не при измеримой экстрамедуллярной плазмоцитоме.
3. Пациенты с плазмоклеточным лейкозом
4. Пациенты с полиневропатией, органомегалией, эндокринопатией, моноклональным белком, синдромом кожных изменений (синдром POEMS)
5. Больные амилоидозом
6. Пациенты с известным хроническим обструктивным заболеванием легких (ХОБЛ) с объемом форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1) < 50% от прогнозируемого нормального. Обратите внимание, что тестирование ОФВ1 требуется для субъектов с подозрением на ХОБЛ, и субъекты должны быть исключены, если ОФВ1
7. Умеренная или тяжелая персистирующая астма в течение последних 2 лет или неконтролируемая астма любой классификации. Обратите внимание, что участники, которые в настоящее время имеют контролируемую интермиттирующую астму или контролируемую легкую персистирующую астму, допускаются к участию в исследовании.
8. Беременные или кормящие самки. Поскольку существует потенциальный риск НЯ у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери карфилзомибом в комбинации с леналидомидом, беременные или кормящие женщины исключены из участия в исследовании. Эти потенциальные риски могут также относиться к другим агентам, используемым в этом исследовании.
9. Неконтролируемая артериальная гипертензия (т. е. систолическое артериальное давление (АД) > 160 мм рт. ст., диастолическое АД > 100 мм рт. ст.)
10. Неконтролируемый диабет (т. е. два независимых показателя глюкозы > 200 мг/дл)
11. Активная инфекция гепатита В или С

12. Тема:

    • Серопозитивный на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)
    • Серопозитивный на гепатит В (определяется положительным тестом на поверхностный антиген гепатита В [HBsAg]). Субъекты с разрешившейся инфекцией (т. е. субъекты с отрицательным HBsAg, но положительным на антитела к коровому антигену гепатита В (HBc) [анти-HBc] и/или антитела к поверхностному антигену гепатита В [анти-HBs]) должны пройти скрининг с использованием реальных измерение уровней ДНК вируса гепатита В (HBV) методом временной полимеразной цепной реакции (RT-PCR). Те, у кого положительный результат ПЦР, будут исключены. ИСКЛЮЧЕНИЕ: Субъекты с серологическими данными, свидетельствующими о вакцинации против ВГВ (положительный результат на анти-HBs в качестве единственного серологического маркера) И известным анамнезом предшествующей вакцинации против ВГВ, не нуждаются в тестировании на ДНК ВГВ с помощью ПЦР.
    • Серопозитивный на гепатит С (за исключением случаев устойчивого вирусологического ответа (УВО), определяемого как авиремия по крайней мере через 12 недель после завершения противовирусной терапии).
    • Пациенты с активной инфекцией коронавирусной болезни 2019 года (COVID-19) не должны быть зарегистрированы до тех пор, пока не пройдет 10 дней с момента первоначального положительного теста, и у пациента не будет симптомов. Прививки от COVID-19 в соответствии с национальными рекомендациями (например, CDC) приветствуются; тем не менее, серия должна быть завершена до первого дня исследуемого лечения. Если это невозможно, следует приложить все усилия для введения вакцин в то время, когда пациенту не запланировано получение исследуемого лечения (например, «выходные дни»).

13. Клинически значимое заболевание сердца, в том числе:

    • Инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до рандомизации или нестабильное или неконтролируемое заболевание/состояние, связанное с сердечной функцией или нарушением ее (например, нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность, класс III-IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) или фракция выброса левого желудочка
    • Неконтролируемая сердечная аритмия
    • Непереносимость гидратации из-за уже существующей легочной или сердечной недостаточности.
14. Легочная гипертензия
15. Имеет рефрактерное заболевание желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) с рефрактерной тошнотой/рвотой, воспалительным заболеванием кишечника или резекцией кишечника, которые препятствуют всасыванию пероральных препаратов.
16. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, активную инфекцию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые могут поставить под угрозу соблюдение требований исследования.
17. Значительная невропатия ≥ 3 или 2 степени невропатия с болью на исходном уровне
18. Противопоказания к любому сопутствующему лечению, включая противовирусные препараты или антикоагулянты.
19. Серьезная операция в течение 3 недель до первой дозы