AZD6738 Plus Durvalumab 治疗胆道癌

纳入标准：

1. 在执行任何协议相关程序（包括筛选评估）之前从受试者处获得的书面知情同意书和任何当地要求的授权
2. 入学时年龄 > 20 岁
3. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0 或 1
4. 预期寿命 > 16 周
5. 经组织学证实的 BTC，包括肝内胆管癌、肝外胆管癌、胆囊癌、壶腹癌
6. 不可切除或复发
7. 晚期 BTC 的免疫治疗失败（患者可能还在 1 或 2L 接受过化疗）
8. 至少一个可测量的病变可以在基线时通过计算机断层扫描 (CT)（磁共振成像 [MRI]，CT 禁忌）进行准确评估，并且适合根据 RECIST 1.1 进行重复评估。
9. 体重>30kg

10. 如下定义的研究治疗药物给药前 28 天内测量的足够正常的器官和骨髓功能：

    • 血红蛋白≥9.0 g/dL
    • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1.5 x 109/L
    • 血小板计数 ≥ 100x 109/L
    • 血清胆红素≤1.5 x 机构正常上限 (ULN)。 （这不适用于确诊为吉尔伯特综合征（持续性或复发性高胆红素血症，在没有溶血或肝脏病理学的情况下主要是非结合型胆红素血症）的患者，只有在咨询他们的医生后才允许使用。）
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2.5 x 机构正常上限，除非存在肝转移，在这种情况下必须≤5x ULN
    • 使用 Cockcroft-Gault 方程或基于 24 小时尿液测试，患者的肌酐清除率必须≥51 mL/min：

    估计肌酐清除率 =（140 岁 [年]）x 体重（kg）（x F）a 血清肌酐（mg/dL）x 72 a，其中女性 F=0.85，男性 F=1。

11. 有生育能力的女性绝经后或非生育状态的证据：研究治疗后 28 天内的尿液或血清妊娠试验阴性，并在第 1 天治疗前得到确认。

绝经后定义为：

• 停止外源性激素治疗后闭经 1 年或更长时间
• 50 岁以下女性绝经后范围内的黄体生成素 (LH) 和卵泡刺激素 (FSH) 水平
• 最后一次月经 >1 年前的放射诱导卵巢切除术
• 化疗引起的绝经与上次月经间隔 >1 年
• 手术绝育（双侧卵巢切除术或子宫切除术） 12. 男性患者在治疗期间和最后一次服用 AZD6738 后 6 个月内与孕妇或育龄妇女发生性行为时必须使用避孕套。 男性患者的女性伴侣如果有生育能力，也应该使用高效的避孕方法（[可接受的方法见附录 H]）13。 患者愿意并能够在研究期间遵守方案，包括接受治疗和安排的访问和检查，包括跟进。

排除标准：

1. 在过去 3 周内参与过另一项使用研究产品的临床研究
2. 无法吞咽口服药物的患者和胃肠道疾病患者可能会干扰研究药物的吸收。
3. 任何先前使用 ATR 抑制剂的治疗
4. 同时参加另一项临床研究，除非是观察性（非干预性）临床研究或在干预性研究的随访期间
5. 在研究药物首次给药后 21 天内收到最后一剂抗癌治疗（化疗、内分泌治疗、靶向治疗、生物治疗、肿瘤栓塞、单克隆抗体、其他研究药物）.2 免疫疗法的最短清除期为 42 天

6. 平均 QT 间期：

   女性平均静息校正 QT 间期 (QTc) >470 毫秒，男性 >450 毫秒，使用 Fredericia 公式从间隔 2-5 分钟的 3 次心电图 (ECG) 中获得

   - 任何增加 QTc 延长风险或心律失常事件风险的因素，如充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、急性心肌梗塞、低钾血症、先天性长 QT 综合征、长 QT 综合征直系家族史或 40 岁以下不明原因猝死年龄，心脏起搏器或药物无法控制的传导异常。

7. 在第一次给予 durvalumab 之前 28 天内当前或之前使用免疫抑制药物，鼻内和吸入皮质类固醇或生理剂量的全身性皮质类固醇除外，它们不超过 10 mg/天的泼尼松或等效皮质类固醇。 以下是此标准的例外情况

   以下是此标准的例外情况：

   • 鼻内、吸入、局部类固醇或局部类固醇注射（例如，关节内注射）
   • 生理剂量的全身性皮质类固醇不超过 <<10 mg/day>> 泼尼松或其等效物
   • 类固醇作为超敏反应的术前用药（例如 CT 扫描术前用药）

8. 除脱发、白斑和纳入标准中定义的实验室值外，先前抗癌治疗的任何未解决的毒性 NCI CTCAE ≥ 2 级

   • 与研究医师协商后，将根据个案对患有 ≥ 2 级神经病变的患者进行评估。
   • 只有在与研究医师协商后，才可能包括无法合理预期会因使用 durvalumab 治疗而加重的不可逆毒性的患者。
9. 用于癌症治疗的任何同步化疗、IP、生物或激素疗法。 同时使用激素疗法治疗非癌症相关疾病（例如，激素替代疗法）是可以接受的。
10. 研究药物首次给药后 4 周内超过 30% 的骨髓或大范围放射治疗

11. 首次 IP 给药前 28 天内的主要外科手术（由研究者定义）。 注：为缓解目的对孤立病灶进行局部手术是可以接受的。

    患者必须已经从任何大手术的任何影响中恢复过来

12. 同种异体器官移植史。

13. 活动性或既往记录的自身免疫性疾病或炎症性疾病（包括炎症性肠病 [例如结肠炎或克罗恩病]、憩室炎 [憩室病除外]、系统性红斑狼疮、结节病综合征或韦格纳综合征 [肉芽肿性多血管炎、格雷夫斯病、类风湿性关节炎、垂体炎、葡萄膜炎等])。 以下是此标准的例外情况：

    • 白斑或脱发患者
    • 甲状腺功能减退症患者（例如，桥本综合征后）激素替代治疗稳定
    • 任何不需要全身治疗的慢性皮肤病
    • 在过去 5 年内没有活动性疾病的患者可以包括在内，但只能在咨询研究医生后
    • 仅靠饮食控制的乳糜泻患者
14. 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不受控制的高血压、不稳定型心绞痛、心律失常、间质性肺病、与腹泻相关的严重慢性胃肠道疾病或精神疾病/社交情况限制对研究要求的遵守，显着增加发生 AE 的风险或损害患者提供书面知情同意书的能力

15. 另一种原发性恶性肿瘤的病史，除了

    • 以治愈为目的治疗的恶性肿瘤，并且在首次 IP 给药前 ≥ 5 年没有已知的活动性疾病，并且复发的潜在风险较低
    • 没有疾病证据的非黑色素瘤皮肤癌或恶性雀斑得到充分治疗
    • 没有疾病证据的原位癌得到充分治疗
16. 软脑膜癌病史
17. 脑转移或脊髓受压。 有症状的不受控制的脑转移患者。 不需要进行扫描以确认不存在脑转移。 只要在治疗前至少 4 周开始，患者就可以在研究前和研究期间接受稳定剂量的皮质类固醇。 患有脊髓压迫症的患者，除非被认为已经接受了明确的治疗并且有临床疾病稳定 28 天的证据。
18. 活动性原发性免疫缺陷病史
19. 活动性感染或免疫功能低下的患者，包括结核病（临床评估包括临床病史、体格检查和影像学检查结果，以及符合当地实践的结核病检测）、乙型肝炎、丙型肝炎或人类免疫缺陷病毒（HIV 1/2 抗体阳性）。 具有单纯 HBV 携带者、过去或已解决的 HBV 感染（定义为存在乙型肝炎核心抗体 [抗-HBc] 且不存在 HBsAg）的受试者符合条件。 仅当聚合酶链反应对 HCV RNA 呈阴性时，丙型肝炎 (HCV) 抗体呈阳性的受试者才有资格参加。
20. 在首次 IP 给药前 30 天内收到减毒活疫苗。 注意：如果入组，患者在接受 IP 时和最后一剂 IP 后 30 天内不应接种活疫苗。
21. 怀孕或哺乳的女性患者
22. 从筛选到最后一次 AZD6738 或 durvalumab 单药治疗后 6 个月，不愿采用有效节育措施的具有生育潜力的男性或女性患者。 （包括男性患者的精子捐献）
23. 已知对任何研究药物或任何研究药物赋形剂过敏或超敏反应。

24. ILD、药物引起的ILD、需要类固醇治疗的放射性肺炎的既往病史，或任何临床活动性间质性肺病的证据。

    同时使用已知的强效药物（例如 苯巴比妥、恩杂鲁胺、苯妥英钠、利福平、利福布丁、利福喷丁、卡马西平、奈韦拉平和圣约翰草）抑制剂或 CYP3A 诱导剂（例如 波生坦、依非韦伦、莫达非尼）。 开始研究治疗之前所需的清除期为五个半衰期，圣约翰草除外，为 3 周。

25. 共济失调毛细血管扩张症的诊断。
26. 难治性恶心和呕吐、慢性胃肠道疾病或既往大肠切除术，具有临床意义的后遗症，会妨碍 AZD6738 的充分吸收。
27. 血尿：在显微镜检查或试纸上显示 +++。
28. 低血压 (<100/60 mmHg) 或临床相关的直立性低血压，包括血压下降 >20 mmHg。
29. 研究者判断患者不适合参加研究且患者不太可能遵守研究程序、限制和要求。