AZD6738 Plus Durvalumab i galdevejskræft

Inklusionskriterier:

1. Skriftligt informeret samtykke og enhver lokalt påkrævet godkendelse opnået fra forsøgspersonen forud for udførelse af protokolrelaterede procedurer, herunder screeningsevalueringer
2. Alder > 20 år ved studieoptagelse
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1
4. Forventet levetid på > 16 uger
5. Histologisk bevist BTC, inklusive intrahepatisk kolangiocarcinom, ekstrahepatisk galdevejskræft, galdeblærekræft, ampulla af vatercancer
6. Uoperable eller tilbagevendende
7. Mislykket immunterapi for deres fremskredne BTC (patienten kan også have modtaget kemoterapi i 1 eller 2L)
8. Mindst én målbar læsion, der kan vurderes nøjagtigt ved baseline ved computertomografi (CT) (magnetisk resonansbilleddannelse [MRI], hvor CT er kontraindiceret) og er egnet til gentagen vurdering i henhold til RECIST 1.1.
9. Kropsvægt >30 kg

10. Tilstrækkelig normal organ- og marvfunktion målt inden for 28 dage før administration af undersøgelsesbehandling som defineret nedenfor:

    • Hæmoglobin ≥9,0 g/dL
    • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
    • Blodpladeantal ≥ 100x109/L
    • Serumbilirubin ≤1,5 ​​x institutionel øvre normalgrænse (ULN). (Dette gælder ikke for patienter med bekræftet Gilberts syndrom (vedvarende eller tilbagevendende hyperbilirubinæmi, der overvejende er ukonjugeret i fravær af hæmolyse eller leverpatologi), som kun vil blive tilladt i samråd med deres læge.)
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x institutionel øvre normalgrænse, medmindre levermetastaser er til stede, i hvilket tilfælde den skal være ≤5x ULN
    • Patienter skal have kreatininclearance estimeret til ≥51 ml/min ved hjælp af Cockcroft-Gault-ligningen eller baseret på en 24 timers urintest:

    Estimeret kreatininclearance = (140-alder [år]) x vægt (kg) (x F)a serumkreatinin (mg/dL) x 72 a hvor F=0,85 for kvinder og F=1 for mænd.

11. Postmenopausal eller tegn på ikke-fertil status for kvinder i den fødedygtige alder: negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 28 dage efter undersøgelsesbehandling og bekræftet før behandling på dag 1.

Postmenopausal er defineret som:

• Amenoré i 1 år eller mere efter ophør med eksogene hormonbehandlinger
• Luteiniserende hormon (LH) og follikelstimulerende hormon (FSH) niveauer i postmenopausale intervaller for kvinder under 50 år
• strålingsinduceret oophorektomi med sidste menstruation for >1 år siden
• kemoterapi-induceret overgangsalder med >1 års interval siden sidste menstruation
• kirurgisk sterilisation (bilateral ooforektomi eller hysterektomi) 12. Mandlige patienter skal bruge kondom under behandlingen og i 6 måneder efter den sidste dosis AZD6738, når de har samleje med en gravid kvinde eller med en kvinde i den fødedygtige alder. Kvindelige partnere til mandlige patienter bør også bruge en yderst effektiv præventionsform ([se appendiks H for acceptable metoder]), hvis de er i den fødedygtige alder 13. Patienten er villig og i stand til at overholde protokollen under undersøgelsens varighed, herunder under behandling og planlagte besøg og undersøgelser, herunder opfølgning.

Ekskluderingskriterier:

1. Deltagelse i et andet klinisk studie med et forsøgsprodukt inden for de sidste 3 uger
2. Patienter, der ikke er i stand til at sluge oralt administreret medicin, og patienter med gastrointestinale lidelser, der sandsynligvis vil forstyrre absorptionen af ​​undersøgelsesmedicinen.
3. Enhver tidligere behandling med ATR-hæmmer
4. Samtidig tilmelding til et andet klinisk studie, medmindre det er et observationelt (ikke-interventionelt) klinisk studie eller i opfølgningsperioden for et interventionsstudie
5. Modtagelse af den sidste dosis anticancerterapi (kemoterapi, endokrin terapi, målrettet terapi, biologisk terapi, tumorembolisering, monoklonale antistoffer, andet forsøgsmiddel) inden for 21 dage efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet .2 Den mindste udvaskningsperiode for immunterapi er 42 dage

6. Gennemsnitligt QT-interval:

   Gennemsnitligt hvilekorrigeret QT-interval (QTc) >470 msek for kvinder og >450 for mænd, opnået fra 3 elektrokardiogrammer (EKG'er) med 2-5 minutters mellemrum ved hjælp af Fredericia-formlen

   - Enhver faktor, der øger risikoen for QTc-forlængelse eller risiko for arytmiske hændelser såsom kongestivt hjertesvigt, ustabil angina pectoris, akut myokardieinfarkt, hypokaliæmi, medfødt langt QT-syndrom, umiddelbar familiehistorie med langt QT-syndrom eller uforklarlig pludselig død under 40 år alder, ledningsabnormitet ikke kontrolleret med pacemaker eller medicin.

7. Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 28 dage før den første dosis af durvalumab, med undtagelse af intranasale og inhalerede kortikosteroider eller systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, som ikke må overstige 10 mg/dag af prednison eller et tilsvarende kortikosteroid. Følgende er undtagelser fra dette kriterium

   Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

   • Intranasale, inhalerede, topiske steroider eller lokale steroidinjektioner (f.eks. intraartikulær injektion)
   • Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, der ikke må overstige <<10 mg/dag>> af prednison eller tilsvarende
   • Steroider som præmedicinering til overfølsomhedsreaktioner (f.eks. præmedicinering til CT-scanning)

8. Enhver uafklaret toksicitet NCI CTCAE Grade ≥2 fra tidligere anticancerbehandling med undtagelse af alopeci, vitiligo og laboratorieværdierne defineret i inklusionskriterierne

   • Patienter med grad ≥2 neuropati vil blive evalueret fra sag til sag efter samråd med undersøgelseslægen.
   • Patienter med irreversibel toksicitet, som ikke med rimelighed forventes at blive forværret af behandling med durvalumab, må kun inkluderes efter konsultation med undersøgelseslægen.
9. Enhver samtidig kemoterapi, IP, biologisk eller hormonbehandling til kræftbehandling. Samtidig brug af hormonbehandling til ikke-kræftrelaterede tilstande (f.eks. hormonsubstitutionsterapi) er acceptabel.
10. Strålebehandling til mere end 30 % af knoglemarven eller med et bredt strålefelt inden for 4 uger efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet

11. Større kirurgisk indgreb (som defineret af investigator) inden for 28 dage før den første dosis af IP. Bemærk: Lokal kirurgi af isolerede læsioner i palliativ hensigt er acceptabel.

    Patienterne skal være kommet sig over alle virkninger af enhver større operation

12. Historie om allogen organtransplantation.

13. Aktive eller tidligere dokumenterede autoimmune eller inflammatoriske lidelser (herunder inflammatorisk tarmsygdom [f.eks. colitis eller Crohns sygdom], diverticulitis [med undtagelse af diverticulosis], systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitis, Graves' sygdom, Graves' sygdom reumatoid arthritis, hypofysitis, uveitis osv.]). Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

    • Patienter med vitiligo eller alopeci
    • Patienter med hypothyroidisme (f.eks. efter Hashimoto syndrom) stabile på hormonudskiftning
    • Enhver kronisk hudlidelse, der ikke kræver systemisk terapi
    • Patienter uden aktiv sygdom inden for de sidste 5 år kan inkluderes, men kun efter samråd med undersøgelseslægen
    • Patienter med cøliaki kontrolleret af diæt alene
14. Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, ukontrolleret hypertension, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, interstitiel lungesygdom, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstande forbundet med diarré eller psykiatrisk sygdom, der ville/social sygdom begrænse overholdelse af undersøgelseskrav, øge risikoen for at pådrage sig AE'er væsentligt eller kompromittere patientens evne til at give skriftligt informeret samtykke

15. Anamnese med en anden primær malignitet undtagen

    • Malignitet behandlet med kurativ hensigt og uden kendt aktiv sygdom ≥5 år før den første dosis af IP og med lav potentiel risiko for recidiv
    • Tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft eller lentigo maligna uden tegn på sygdom
    • Tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ uden tegn på sygdom
16. Anamnese med leptomeningeal carcinomatose
17. Hjernemetastaser eller rygmarvskompression. Patienter med symptomatiske ukontrollerede hjernemetastaser. En scanning for at bekræfte fraværet af hjernemetastaser er ikke påkrævet. Patienten kan modtage en stabil dosis kortikosteroider før og under undersøgelsen, så længe disse blev startet mindst 4 uger før behandlingen. Patienter med rygmarvskompression, medmindre de anses for at have modtaget endelig behandling for dette og tegn på klinisk stabil sygdom i 28 dage.
18. Anamnese med aktiv primær immundefekt
19. Aktiv infektion eller immunkompromitterede patienter, inklusive tuberkulose (klinisk evaluering, der inkluderer klinisk historie, fysisk undersøgelse og røntgenundersøgelser og TB-test i overensstemmelse med lokal praksis), hepatitis B, hepatitis C eller human immundefektvirus (positive HIV 1/2 antistoffer). Individer med simpel HBV-bærer, en tidligere eller løst HBV-infektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​hepatitis B-kerneantistof [anti-HBc] og fravær af HBsAg) er kvalificerede. Forsøgspersoner, der er positive for hepatitis C (HCV)-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionen er negativ for HCV-RNA.
20. Modtagelse af levende svækket vaccine inden for 30 dage før den første dosis af IP. Bemærk: Patienter, hvis de er tilmeldt, bør ikke modtage levende vaccine, mens de modtager IP og op til 30 dage efter den sidste dosis af IP.
21. Kvindelige patienter, der er gravide eller ammer
22. Mandlige eller kvindelige patienter med reproduktionspotentiale, som ikke er villige til at anvende effektiv prævention fra screening til 6 måneder efter den sidste dosis AZD6738 eller durvalumab monoterapi. (inklusive sæddonation til mandlige patienter)
23. Kendt allergi eller overfølsomhed over for et hvilket som helst af undersøgelseslægemidlerne eller et hvilket som helst af undersøgelseslægemidlets hjælpestoffer.

24. Tidligere sygehistorie med ILD, lægemiddelinduceret ILD, strålingspneumonitis, som krævede steroidbehandling, eller ethvert tegn på klinisk aktiv interstitiel lungesygdom.

    Samtidig brug af kendt potent (f. phenobarbital, enzalutamid, phenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, carbamazepin, nevirapin og perikon) hæmmere eller CYP3A-inducere (f.eks. bosentan, efavirenz, modafinil). Den nødvendige udvaskningsperiode før start af undersøgelsesbehandling er fem halveringstider, bortset fra perikon, som er 3 uger.

25. Diagnose af ataxia telangiectasia.
26. Refraktær kvalme og opkastning, kroniske gastrointestinale sygdomme eller tidligere betydelig tarmresektion med klinisk signifikante følgesygdomme, der ville udelukke tilstrækkelig absorption af AZD6738.
27. Hæmaturi: +++ på mikroskopi eller målepind.
28. Hypotension (<100/60 mmHg) eller klinisk relevant ortostatisk hypotension, herunder et blodtryksfald på >20 mmHg.
29. Efterforskerens vurdering af, at patienten er uegnet til at deltage i undersøgelsen, og det er usandsynligt, at patienten overholder undersøgelsesprocedurer, begrænsninger og krav.