AZD6738 Plus Durvalumab dans le cancer des voies biliaires

Critère d'intégration:

1. Consentement éclairé écrit et toute autorisation requise localement obtenue du sujet avant d'effectuer toute procédure liée au protocole, y compris les évaluations de dépistage
2. Âge> 20 ans au moment de l'entrée à l'étude
3. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
4. Espérance de vie > 16 semaines
5. BTC histologiquement prouvé, y compris le cholangiocarcinome intrahépatique, le cancer des voies biliaires extrahépatiques, le cancer de la vésicule biliaire, l'ampoule du cancer du vater
6. Non résécable ou récurrent
7. Échec de l'immunothérapie pour leur BTC avancé (le patient peut également avoir reçu une chimiothérapie dans le 1 ou 2L)
8. Au moins une lésion mesurable qui peut être évaluée avec précision au départ par tomodensitométrie (TDM) (imagerie par résonance magnétique [IRM] où la TDM est contre-indiquée) et convient à une évaluation répétée selon RECIST 1.1.
9. Poids corporel> 30 kg

10. Fonction normale adéquate des organes et de la moelle osseuse mesurée dans les 28 jours précédant l'administration du traitement à l'étude, tel que défini ci-dessous :

    • Hémoglobine ≥9,0 g/dL
    • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
    • Numération plaquettaire ≥ 100x 109/L
    • Bilirubine sérique ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN). (Cela ne s'appliquera pas aux patients atteints du syndrome de Gilbert confirmé (hyperbilirubinémie persistante ou récurrente qui est principalement non conjuguée en l'absence d'hémolyse ou de pathologie hépatique), qui ne seront autorisés qu'en consultation avec leur médecin.)
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x la limite supérieure de la normale de l'établissement sauf si des métastases hépatiques sont présentes, auquel cas elle doit être ≤ 5 x LSN
    • Les patients doivent avoir une clairance de la créatinine estimée à ≥ 51 mL/min à l'aide de l'équation de Cockcroft-Gault ou sur la base d'un test d'urine de 24 heures :

    Clairance estimée de la créatinine = (140-âge [ans]) x poids (kg) (x F)a créatinine sérique (mg/dL) x 72 a où F = 0,85 pour les femmes et F = 1 pour les hommes.

11. Postménopause ou preuve de non-procréation pour les femmes en âge de procréer : test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 28 jours suivant le traitement à l'étude et confirmé avant le traitement le jour 1.

La post-ménopause est définie comme :

• Aménorrhée depuis 1 an ou plus après arrêt des traitements hormonaux exogènes
• Taux d'hormone lutéinisante (LH) et d'hormone folliculo-stimulante (FSH) dans la plage post-ménopausique chez les femmes de moins de 50 ans
• ovariectomie radio-induite avec dernières règles il y a plus d'un an
• ménopause induite par la chimiothérapie avec > 1 an d'intervalle depuis les dernières règles
• stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale ou hystérectomie) 12. Les patients de sexe masculin doivent utiliser un préservatif pendant le traitement et pendant 6 mois après la dernière dose d'AZD6738 lorsqu'ils ont des rapports sexuels avec une femme enceinte ou avec une femme en âge de procréer. Les partenaires féminines de patients masculins doivent également utiliser une forme de contraception hautement efficace ([voir l'annexe H pour les méthodes acceptables]) si elles sont en âge de procréer 13. Le patient est disposé et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement et les visites et examens programmés, y compris le suivi.

Critère d'exclusion:

1. Participation à une autre étude clinique avec un produit expérimental au cours des 3 dernières semaines
2. Patients incapables d'avaler des médicaments administrés par voie orale et patients souffrant de troubles gastro-intestinaux susceptibles d'interférer avec l'absorption du médicament à l'étude.
3. Tout traitement antérieur avec un inhibiteur de l'ATR
4. Inscription simultanée dans une autre étude clinique, sauf s'il s'agit d'une étude clinique observationnelle (non interventionnelle) ou pendant la période de suivi d'une étude interventionnelle
5. Réception de la dernière dose de thérapie anticancéreuse (chimiothérapie, hormonothérapie, thérapie ciblée, thérapie biologique, embolisation tumorale, anticorps monoclonaux, autre agent expérimental) dans les 21 jours suivant la première dose du médicament à l'étude .2 La période minimale de sevrage pour l'immunothérapie est de 42 jours

6. Intervalle QT moyen :

   Intervalle QT corrigé au repos moyen (QTc) > 470 msec pour les femmes et >450 pour les hommes, obtenu à partir de 3 électrocardiogrammes (ECG) espacés de 2 à 5 minutes à l'aide de la formule de Fredericia

   - Tout facteur augmentant le risque d'allongement de l'intervalle QTc ou le risque d'événements arythmiques tels que l'insuffisance cardiaque congestive, l'angine de poitrine instable, l'infarctus aigu du myocarde, l'hypokaliémie, le syndrome du QT long congénital, les antécédents familiaux immédiats de syndrome du QT long ou la mort subite inexpliquée de moins de 40 ans de l'âge, anomalie de la conduction non contrôlée par un stimulateur cardiaque ou des médicaments.

7. Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 28 jours précédant la première dose de durvalumab, à l'exception des corticoïdes intranasaux et inhalés ou des corticoïdes systémiques à des doses physiologiques, qui ne doivent pas dépasser 10 mg/jour de prednisone, ou un corticoïde équivalent. Voici les exceptions à ce critère

   Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

   • Stéroïdes intranasaux, inhalés, topiques ou injections locales de stéroïdes (par exemple, injection intra-articulaire)
   • Corticoïdes systémiques à des doses physiologiques ne dépassant pas <<10 mg/jour>> de prednisone ou son équivalent
   • Stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (par exemple, prémédication par tomodensitométrie)

8. Toute toxicité non résolue NCI CTCAE Grade ≥2 d'un traitement anticancéreux antérieur à l'exception de l'alopécie, du vitiligo et des valeurs de laboratoire définies dans les critères d'inclusion

   • Les patients atteints de neuropathie de grade ≥2 seront évalués au cas par cas après consultation avec le médecin de l'étude.
   • Les patients présentant une toxicité irréversible dont on ne s'attend pas raisonnablement à ce qu'elle soit exacerbée par le traitement par durvalumab ne peuvent être inclus qu'après consultation avec le médecin de l'étude.
9. Toute chimiothérapie, IP, thérapie biologique ou hormonale concomitante pour le traitement du cancer. L'utilisation concomitante d'une hormonothérapie pour des affections non liées au cancer (par exemple, l'hormonothérapie substitutive) est acceptable.
10. Traitement de radiothérapie sur plus de 30 % de la moelle osseuse ou avec un large champ de rayonnement dans les 4 semaines suivant la première dose du médicament à l'étude

11. Intervention chirurgicale majeure (telle que définie par l'investigateur) dans les 28 jours précédant la première dose d'IP. Remarque : La chirurgie locale de lésions isolées à visée palliative est acceptable.

    Les patients doivent avoir récupéré de tous les effets de toute intervention chirurgicale majeure

12. Histoire de la transplantation allogénique d'organes.

13. Troubles auto-immuns ou inflammatoires actifs ou antérieurs documentés (y compris maladie intestinale inflammatoire [par exemple, colite ou maladie de Crohn], diverticulite [à l'exception de la diverticulose], lupus érythémateux disséminé, syndrome de sarcoïdose ou syndrome de Wegener [granulomatose avec polyangéite, maladie de Basedow, polyarthrite rhumatoïde, hypophysite, uvéite, etc]). Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

    • Patients atteints de vitiligo ou d'alopécie
    • Patients atteints d'hypothyroïdie (par exemple, suite au syndrome de Hashimoto) stables sous traitement hormonal substitutif
    • Toute affection cutanée chronique qui ne nécessite pas de traitement systémique
    • Les patients sans maladie active au cours des 5 dernières années peuvent être inclus mais seulement après consultation avec le médecin de l'étude
    • Patients atteints de maladie coeliaque contrôlés par le régime alimentaire seul
14. Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, infection en cours ou active, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, hypertension non contrôlée, angor instable, arythmie cardiaque, maladie pulmonaire interstitielle, affections gastro-intestinales chroniques graves associées à la diarrhée ou maladie psychiatrique/situations sociales qui limiter la conformité aux exigences de l'étude, augmenter considérablement le risque de subir des EI ou compromettre la capacité du patient à donner un consentement éclairé écrit

15. Antécédents d'une autre tumeur maligne primitive à l'exception de

    • Malignité traitée avec une intention curative et sans maladie active connue ≥ 5 ans avant la première dose d'IP et à faible risque potentiel de récidive
    • Cancer de la peau non mélanome ou lentigo maligna traité de manière adéquate sans signe de maladie
    • Carcinome in situ traité de manière adéquate sans signe de maladie
16. Antécédents de carcinose leptoméningée
17. Métastases cérébrales ou compression de la moelle épinière. Patients présentant des métastases cérébrales symptomatiques non contrôlées. Un scanner pour confirmer l'absence de métastases cérébrales n'est pas nécessaire. Le patient peut recevoir une dose stable de corticostéroïdes avant et pendant l'étude tant que ceux-ci ont été commencés au moins 4 semaines avant le traitement. Patients présentant une compression de la moelle épinière, sauf s'ils sont considérés comme ayant reçu un traitement définitif pour cela et des preuves d'une maladie cliniquement stable pendant 28 jours.
18. Antécédents d'immunodéficience primaire active
19. Infection active ou patients immunodéprimés, y compris la tuberculose (évaluation clinique comprenant les antécédents cliniques, l'examen physique et les résultats radiographiques, et le dépistage de la tuberculose conformément à la pratique locale), l'hépatite B, l'hépatite C ou le virus de l'immunodéficience humaine (anticorps VIH 1/2 positifs). Les sujets porteurs simples du VHB, une infection par le VHB passée ou résolue (définie comme la présence d'anticorps de base de l'hépatite B [anti-HBc] et l'absence d'HBsAg) sont éligibles. Les sujets positifs pour les anticorps anti-hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l'ARN du VHC.
20. Réception du vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose de PI. Remarque : Les patients, s'ils sont inscrits, ne doivent pas recevoir de vaccin vivant pendant qu'ils reçoivent IP et jusqu'à 30 jours après la dernière dose d'IP.
21. Patientes enceintes ou allaitantes
22. Patients masculins ou féminins en âge de procréer qui ne sont pas disposés à utiliser une contraception efficace depuis le dépistage jusqu'à 6 mois après la dernière dose d'AZD6738 ou de durvalumab en monothérapie. (y compris le don de sperme pour les hommes)
23. Allergie ou hypersensibilité connue à l'un des médicaments à l'étude ou à l'un des excipients du médicament à l'étude.

24. Antécédents médicaux de PID, PID d'origine médicamenteuse, pneumonite radique nécessitant un traitement aux stéroïdes ou tout signe de maladie pulmonaire interstitielle cliniquement active.

    L'utilisation concomitante de puissants connus (par ex. phénobarbital, enzalutamide, phénytoïne, rifampicine, rifabutine, rifapentine, carbamazépine, névirapine et millepertuis) ou inducteurs du CYP3A (par ex. bosentan, éfavirenz, modafinil). La période de sevrage requise avant le début du traitement à l'étude est de cinq demi-vies, sauf pour le millepertuis, qui est de 3 semaines.

25. Diagnostic de l'ataxie télangiectasie.
26. Nausées et vomissements réfractaires, maladies gastro-intestinales chroniques ou antécédent de résection intestinale significative, avec des séquelles cliniquement significatives qui empêcheraient une absorption adéquate de l'AZD6738.
27. Hématurie : +++ au microscope ou à la bandelette réactive.
28. Hypotension (< 100/60 mmHg) ou hypotension orthostatique cliniquement pertinente, y compris une chute de la pression artérielle > 20 mmHg.
29. Jugement de l'investigateur selon lequel le patient n'est pas apte à participer à l'étude et il est peu probable que le patient se conforme aux procédures, restrictions et exigences de l'étude.