AZD6738 Plus Durvalumab i galleveiskreft

Inklusjonskriterier:

1. Skriftlig informert samtykke og enhver lokalt påkrevd autorisasjon innhentet fra forsøkspersonen før utførelse av protokollrelaterte prosedyrer, inkludert screeningsevalueringer
2. Alder > 20 år ved studiestart
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 eller 1
4. Forventet levealder > 16 uker
5. Histologisk bevist BTC, inkludert intrahepatisk kolangiokarsinom, ekstrahepatisk gallekanalkreft, galleblærekreft, ampulla av vater-kreft
6. Uoperable eller tilbakevendende
7. Mislykket immunterapi for deres avanserte BTC (pasienten kan også ha mottatt kjemoterapi i 1 eller 2L)
8. Minst én målbar lesjon som kan vurderes nøyaktig ved baseline ved computertomografi (CT) (magnetisk resonansavbildning [MRI] der CT er kontraindisert) og er egnet for gjentatt vurdering i henhold til RECIST 1.1.
9. Kroppsvekt >30 kg

10. Tilstrekkelig normal organ- og margfunksjon målt innen 28 dager før administrasjon av studiebehandling som definert nedenfor:

    • Hemoglobin ≥9,0 g/dL
    • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
    • Blodplateantall ≥ 100x 109/L
    • Serumbilirubin ≤1,5 ​​x institusjonell øvre normalgrense (ULN). (Dette vil ikke gjelde for pasienter med bekreftet Gilberts syndrom (vedvarende eller tilbakevendende hyperbilirubinemi som hovedsakelig er ukonjugert i fravær av hemolyse eller leverpatologi), som kun tillates i samråd med legen sin.)
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x institusjonell øvre normalgrense med mindre levermetastaser er tilstede, i så fall må den være ≤5x ULN
    • Pasienter må ha kreatininclearance estimert til ≥51 ml/min ved å bruke Cockcroft-Gault-ligningen eller basert på en 24-timers urinprøve:

    Estimert kreatininclearance = (140-alder [år]) x vekt (kg) (x F)a serumkreatinin (mg/dL) x 72 a hvor F=0,85 for kvinner og F=1 for menn.

11. Postmenopausal eller bevis på ikke-fertil status for kvinner i fertil alder: negativ urin- eller serumgraviditetstest innen 28 dager etter studiebehandling og bekreftet før behandling på dag 1.

Postmenopausal er definert som:

• Amenoreisk i 1 år eller mer etter seponering av eksogene hormonbehandlinger
• Nivåer av luteiniserende hormon (LH) og follikkelstimulerende hormon (FSH) i postmenopausal området for kvinner under 50 år
• stråleindusert ooforektomi med siste menstruasjon for >1 år siden
• kjemoterapi-indusert overgangsalder med >1 års intervall siden siste menstruasjon
• kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi) 12. Mannlige pasienter må bruke kondom under behandlingen og i 6 måneder etter siste dose av AZD6738 når de har samleie med en gravid kvinne eller med en kvinne i fertil alder. Kvinnelige partnere til mannlige pasienter bør også bruke en svært effektiv form for prevensjon ([se vedlegg H for akseptable metoder]) hvis de er i fertil alder 13. Pasienten er villig og i stand til å overholde protokollen under studiens varighet, inkludert behandling og planlagte besøk og undersøkelser inkludert oppfølging.

Ekskluderingskriterier:

1. Deltakelse i en annen klinisk studie med et undersøkelsesprodukt i løpet av de siste 3 ukene
2. Pasienter som ikke er i stand til å svelge oralt administrert medisin og pasienter med gastrointestinale lidelser som sannsynligvis vil forstyrre absorpsjonen av studiemedisinen.
3. Eventuell tidligere behandling med ATR-hemmer
4. Samtidig påmelding til en annen klinisk studie, med mindre det er en observasjonsstudie (ikke-intervensjonell) klinisk studie eller under oppfølgingsperioden for en intervensjonsstudie
5. Mottak av den siste dosen av kreftbehandling (kjemoterapi, endokrin terapi, målrettet terapi, biologisk terapi, tumorembolisering, monoklonale antistoffer, annet undersøkelsesmiddel) innen 21 dager etter den første dosen av studiemedikamentet .2 Minimum utvaskingsperiode for immunterapi er 42 dager

6. Gjennomsnittlig QT-intervall:

   Gjennomsnittlig hvilekorrigert QT-intervall (QTc) >470 msek for kvinner og >450 for menn, oppnådd fra 3 elektrokardiogrammer (EKG) med 2-5 minutters mellomrom ved bruk av Fredericia-formelen

   - Alle faktorer som øker risikoen for QTc-forlengelse eller risiko for arytmiske hendelser som kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, akutt hjerteinfarkt, hypokalemi, medfødt langt QT-syndrom, umiddelbar familiehistorie med langt QT-syndrom eller uforklarlig plutselig død under 40 år alder, ledningsavvik som ikke kontrolleres med pacemaker eller medisiner.

7. Nåværende eller tidligere bruk av immunsuppressiv medisin innen 28 dager før første dose av durvalumab, med unntak av intranasale og inhalerte kortikosteroider eller systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, som ikke skal overstige 10 mg/dag med prednison, eller et tilsvarende kortikosteroid. Følgende er unntak fra dette kriteriet

   Følgende er unntak fra dette kriteriet:

   • Intranasale, inhalerte, aktuelle steroider eller lokale steroidinjeksjoner (f.eks. intraartikulær injeksjon)
   • Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser som ikke overstiger <<10 mg/dag>> av prednison eller tilsvarende
   • Steroider som premedisinering for overfølsomhetsreaksjoner (f.eks. premedisinering med CT-skanning)

8. Eventuell uløst toksisitet NCI CTCAE Grade ≥2 fra tidligere kreftbehandling med unntak av alopecia, vitiligo og laboratorieverdiene definert i inklusjonskriteriene

   • Pasienter med grad ≥2 nevropati vil bli evaluert fra sak til sak etter konsultasjon med studielegen.
   • Pasienter med irreversibel toksisitet som ikke med rimelighet kan forventes å bli forverret av behandling med durvalumab, kan bare inkluderes etter konsultasjon med studielegen.
9. Eventuell samtidig kjemoterapi, IP, biologisk eller hormonell behandling for kreftbehandling. Samtidig bruk av hormonbehandling for ikke-kreftrelaterte tilstander (f.eks. hormonbehandling) er akseptabelt.
10. Strålebehandling til mer enn 30 % av benmargen eller med et bredt strålefelt innen 4 uker etter den første dosen av studiemedikamentet

11. Større kirurgisk prosedyre (som definert av etterforskeren) innen 28 dager før den første dosen av IP. Merk: Lokal kirurgi av isolerte lesjoner for palliativ hensikt er akseptabelt.

    Pasienter må ha kommet seg etter eventuelle effekter av enhver større operasjon

12. Historie om allogen organtransplantasjon.

13. Aktive eller tidligere dokumenterte autoimmune eller inflammatoriske lidelser (inkludert inflammatorisk tarmsykdom [f.eks. kolitt eller Crohns sykdom], divertikulitt [med unntak av divertikulose], systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitt, ​​Graves' sykdom revmatoid artritt, hypofysitt, uveitt, etc]). Følgende er unntak fra dette kriteriet:

    • Pasienter med vitiligo eller alopecia
    • Pasienter med hypotyreose (f.eks. etter Hashimoto syndrom) stabile på hormonerstatning
    • Enhver kronisk hudtilstand som ikke krever systemisk terapi
    • Pasienter uten aktiv sykdom de siste 5 årene kan inkluderes, men kun etter konsultasjon med studielegen
    • Pasienter med cøliaki kontrollert av diett alene
14. Ukontrollert interkurrent sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ukontrollert hypertensjon, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, interstitiell lungesykdom, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstander assosiert med diaré eller psykiatrisk situasjon som kan/sosial sykdom begrense overholdelse av studiekrav, øke risikoen for å pådra seg bivirkninger eller kompromittere pasientens evne til å gi skriftlig informert samtykke

15. Historie om en annen primær malignitet bortsett fra

    • Malignitet behandlet med kurativ hensikt og uten kjent aktiv sykdom ≥5 år før første dose av IP og med lav potensiell risiko for tilbakefall
    • Tilstrekkelig behandlet ikke-melanom hudkreft eller lentigo maligna uten tegn på sykdom
    • Tilstrekkelig behandlet karsinom in situ uten tegn på sykdom
16. Historie med leptomeningeal karsinomatose
17. Hjernemetastaser eller ryggmargskompresjon. Pasienter med symptomatiske ukontrollerte hjernemetastaser. En skanning for å bekrefte fraværet av hjernemetastaser er ikke nødvendig. Pasienten kan få en stabil dose kortikosteroider før og under studien så lenge disse ble startet minst 4 uker før behandling. Pasienter med ryggmargskompresjon med mindre de anses å ha fått definitiv behandling for dette og bevis på klinisk stabil sykdom i 28 dager.
18. Anamnese med aktiv primær immunsvikt
19. Aktiv infeksjon eller immunkompromitterte pasienter inkludert tuberkulose (klinisk evaluering som inkluderer klinisk historie, fysisk undersøkelse og radiografiske funn, og TB-testing i tråd med lokal praksis), hepatitt B, hepatitt C eller humant immunsviktvirus (positive HIV 1/2 antistoffer). Personer med enkel HBV-bærer, en tidligere eller løst HBV-infeksjon (definert som tilstedeværelsen av hepatitt B-kjerneantistoff [anti-HBc] og fravær av HBsAg) er kvalifisert. Personer som er positive for hepatitt C (HCV) antistoff er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjon er negativ for HCV RNA.
20. Mottak av levende svekket vaksine innen 30 dager før første dose av IP. Merk: Pasienter, hvis de er registrert, bør ikke motta levende vaksine mens de mottar IP og opptil 30 dager etter siste dose av IP.
21. Kvinnelige pasienter som er gravide eller ammer
22. Mannlige eller kvinnelige pasienter med reproduksjonspotensial som ikke er villige til å bruke effektiv prevensjon fra screening til 6 måneder etter siste dose av AZD6738 eller durvalumab monoterapi. (inkludert sæddonasjon for mannlige pasienter)
23. Kjent allergi eller overfølsomhet overfor noen av studiemedikamentene eller noen av studiemedikamentets hjelpestoffer.

24. Tidligere medisinsk historie med ILD, medikamentindusert ILD, strålingspneumonitt som krevde steroidbehandling, eller bevis på klinisk aktiv interstitiell lungesykdom.

    Samtidig bruk av kjent potent (f.eks. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin og johannesurt)-hemmere eller CYP3A-induktorer (f.eks. bosentan, efavirenz, modafinil). Den nødvendige utvaskingsperioden før start av studiebehandling er fem halveringstider, bortsett fra johannesurt, som er 3 uker.

25. Diagnose av ataksi telangiectasia.
26. Refraktær kvalme og oppkast, kroniske gastrointestinale sykdommer eller tidligere betydelig tarmreseksjon, med klinisk signifikante følgetilstander som vil utelukke tilstrekkelig absorpsjon av AZD6738.
27. Hematuri: +++ på mikroskopi eller peilepinne.
28. Hypotensjon (<100/60 mmHg) eller klinisk relevant ortostatisk hypotensjon, inkludert blodtrykksfall på >20 mmHg.
29. Vurdering fra etterforskeren om at pasienten er uegnet til å delta i studien og det er usannsynlig at pasienten vil overholde studieprosedyrer, restriksjoner og krav.