AZD6738 Plus Durvalumab u rakoviny žlučových cest

Kritéria pro zařazení:

1. Písemný informovaný souhlas a jakékoli místně požadované oprávnění získané od subjektu před provedením jakýchkoli postupů souvisejících s protokolem, včetně screeningových hodnocení
2. Věk > 20 let v době vstupu do studia
3. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1
4. Předpokládaná délka života > 16 týdnů
5. Histologicky prokázaný BTC, včetně intrahepatálního cholangiokarcinomu, extrahepatálního karcinomu žlučovodu, karcinomu žlučníku, ampully vaterovy rakoviny
6. Neresekovatelné nebo opakující se
7. Selhala imunoterapie pro jejich pokročilé BTC (pacient mohl také dostávat chemoterapii v 1 nebo 2 l)
8. Alespoň jedna měřitelná léze, kterou lze na začátku přesně posoudit pomocí počítačové tomografie (CT) (zobrazování magnetickou rezonancí [MRI], kde je CT kontraindikováno) a je vhodná pro opakované hodnocení podle RECIST 1.1.
9. Tělesná hmotnost > 30 kg

10. Přiměřená normální funkce orgánů a kostní dřeně měřená během 28 dnů před podáním studijní léčby, jak je definováno níže:

    • Hemoglobin ≥9,0 g/dl
    • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
    • Počet krevních destiček ≥ 100x 109/l
    • Sérový bilirubin ≤ 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN). (To se nevztahuje na pacienty s potvrzeným Gilbertovým syndromem (perzistentní nebo rekurentní hyperbilirubinémie, která je převážně nekonjugovaná bez hemolýzy nebo jaterní patologie), kteří budou povoleni pouze po konzultaci se svým lékařem.)
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institucionální horní hranice normálu, pokud nejsou přítomny jaterní metastázy, v takovém případě musí být ≤ 5 x ULN
    • Pacienti musí mít clearance kreatininu odhadovanou na ≥51 ml/min pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice nebo na základě 24hodinového testu moči:

    Odhadovaná clearance kreatininu = (140 let [let]) x hmotnost (kg) (x F)a sérový kreatinin (mg/dl) x 72 a, kde F=0,85 pro ženy a F=1 pro muže.

11. Postmenopauza nebo důkaz o nefertilním stavu u žen ve fertilním věku: negativní těhotenský test v moči nebo séru do 28 dnů od studijní léčby a potvrzený před léčbou v den 1.

Postmenopauza je definována jako:

• Amenorea po dobu 1 roku nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby
• Hladiny luteinizačního hormonu (LH) a folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v postmenopauzálním rozmezí u žen do 50 let
• radiačně indukovaná ooforektomie s poslední menstruací před >1 rokem
• chemoterapií navozená menopauza s intervalem > 1 rok od poslední menstruace
• chirurgická sterilizace (bilaterální ooforektomie nebo hysterektomie) 12. Muži musí během léčby a 6 měsíců po poslední dávce AZD6738 používat kondom, pokud mají pohlavní styk s těhotnou ženou nebo ženou ve fertilním věku. Partnerky pacientů mužského pohlaví by také měly používat vysoce účinnou formu antikoncepce ([přípustné metody viz příloha H]), pokud jsou ve fertilním věku 13. Pacient je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně podstoupení léčby a plánovaných návštěv a vyšetření včetně sledování.

Kritéria vyloučení:

1. Účast v další klinické studii s hodnoceným přípravkem během posledních 3 týdnů
2. Pacienti neschopní polykat perorálně podávanou medikaci a pacienti s gastrointestinálními poruchami, které pravděpodobně interferují s absorpcí studované medikace.
3. Jakákoli předchozí léčba inhibitorem ATR
4. Souběžné zařazení do jiné klinické studie, pokud se nejedná o observační (neintervenční) klinickou studii nebo během období sledování intervenční studie
5. Příjem poslední dávky protinádorové terapie (chemoterapie, endokrinní terapie, cílená léčba, biologická léčba, nádorová embolizace, monoklonální protilátky, jiná zkoumaná látka) do 21 dnů od první dávky studovaného léku .2 Minimální vymývací doba pro imunoterapii je 42 dní

6. Průměrný QT interval:

   Průměrný klidový korigovaný QT interval (QTc) > 470 ms pro ženy a > 450 pro muže, získaný ze 3 elektrokardiogramů (EKG) s odstupem 2-5 minut pomocí vzorce Fredericia

   - Jakékoli faktory, které zvyšují riziko prodloužení QTc nebo riziko arytmických příhod, jako je městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, akutní infarkt myokardu, hypokalémie, vrozený syndrom dlouhého QT intervalu, bezprostřední rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu nebo nevysvětlitelná náhlá smrt do 40 let věku, poruchy vedení nekontrolované kardiostimulátorem nebo léky.

7. Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 28 dnů před první dávkou durvalumabu, s výjimkou intranazálních a inhalačních kortikosteroidů nebo systémových kortikosteroidů ve fyziologických dávkách, které nemají překročit 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentního kortikosteroidu. Níže jsou uvedeny výjimky z tohoto kritéria

   Následující výjimky z tohoto kritéria:

   • Intranazální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce)
   • Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách nepřesahující <10 mg/den>> prednisonu nebo jeho ekvivalentu
   • Steroidy jako premedikace hypersenzitivních reakcí (např. premedikace CT vyšetření)

8. Jakákoli nevyřešená toxicita NCI CTCAE stupeň ≥2 z předchozí protinádorové léčby s výjimkou alopecie, vitiliga a laboratorních hodnot definovaných v kritériích pro zařazení

   • Pacienti s neuropatií stupně ≥2 budou hodnoceni případ od případu po konzultaci se studijním lékařem.
   • Pacienti s ireverzibilní toxicitou, u kterých se neočekává, že by se při léčbě durvalumabem exacerbovali, mohou být zařazeni pouze po konzultaci s lékařem studie.
9. Jakákoli souběžná chemoterapie, IP, biologická nebo hormonální terapie pro léčbu rakoviny. Současné použití hormonální terapie pro stavy nesouvisející s rakovinou (např. hormonální substituční terapie) je přijatelné.
10. Léčba radioterapií na více než 30 % kostní dřeně nebo širokým polem záření do 4 týdnů po první dávce studovaného léku

11. Velký chirurgický zákrok (jak je definován zkoušejícím) během 28 dnů před první dávkou IP. Poznámka: Lokální operace izolovaných lézí pro paliativní záměr je přijatelná.

    Pacienti se musí zotavit z jakýchkoli účinků jakéhokoli většího chirurgického zákroku

12. Alogenní transplantace orgánů v anamnéze.

13. Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev [např. kolitida nebo Crohnova choroba], divertikulitida [s výjimkou divertikulózy], systémový lupus erythematodes, syndrom sarkoidózy nebo Wegenerův syndrom [granulomatóza s polyangiitidou, Gravesova choroba, revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida atd.]). Následující výjimky z tohoto kritéria:

    • Pacienti s vitiligem nebo alopecií
    • Pacienti s hypotyreózou (např. po Hashimotově syndromu) stabilní na hormonální substituci
    • Jakékoli chronické kožní onemocnění, které nevyžaduje systémovou léčbu
    • Pacienti bez aktivního onemocnění v posledních 5 letech mohou být zařazeni, ale pouze po konzultaci s lékařem studie
    • Pacienti s celiakií kontrolovaní pouze dietou
14. Nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná hypertenze, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, intersticiální plicní onemocnění, závažné chronické gastrointestinální stavy spojené s průjmem nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by mohly omezit dodržování požadavků studie, podstatně zvýšit riziko vzniku AE nebo ohrozit schopnost pacienta dát písemný informovaný souhlas

15. Anamnéza jiné primární malignity kromě

    • Malignita léčená s kurativním záměrem a bez známého aktivního onemocnění ≥ 5 let před první dávkou IP a s nízkým potenciálním rizikem recidivy
    • Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna bez známek onemocnění
    • Adekvátně léčený karcinom in situ bez známek onemocnění
16. Leptomeningeální karcinomatóza v anamnéze
17. Mozkové metastázy nebo komprese míchy. Pacienti se symptomatickými nekontrolovanými metastázami v mozku. Skenování k potvrzení nepřítomnosti mozkových metastáz není nutné. Pacient může dostávat stabilní dávku kortikosteroidů před a během studie, pokud byly zahájeny alespoň 4 týdny před léčbou. Pacienti s kompresí míchy, pokud se neuvažuje o tom, že dostali definitivní léčbu a prokázali klinicky stabilní onemocnění po dobu 28 dnů.
18. Anamnéza aktivní primární imunodeficience
19. Aktivní infekce nebo pacienti s oslabenou imunitou včetně tuberkulózy (klinické vyšetření, které zahrnuje klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření a rentgenové nálezy a testování na TBC v souladu s místní praxí), hepatitidu B, hepatitidu C nebo virus lidské imunodeficience (pozitivní protilátky HIV 1/2). Subjekty s jednoduchým nosičem HBV, prodělanou nebo vyřešenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost protilátky proti hepatitidě B [anti-HBc] a nepřítomnost HBsAg) jsou způsobilé. Subjekty pozitivní na protilátky proti hepatitidě C (HCV) jsou způsobilé pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce negativní na HCV RNA.
20. Příjem živé atenuované vakcíny do 30 dnů před první dávkou IP. Poznámka: Pacienti, pokud jsou zařazeni, by neměli dostávat živou vakcínu během IP a až 30 dnů po poslední dávce IP.
21. Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící
22. Pacienti mužského nebo ženského pohlaví s reprodukčním potenciálem, kteří nejsou ochotni používat účinnou antikoncepci od screeningu do 6 měsíců po poslední dávce AZD6738 nebo monoterapie durvalumabem. (včetně dárcovství spermatu pro mužské pacienty)
23. Známá alergie nebo přecitlivělost na kterékoli ze studovaných léčiv nebo na kteroukoli pomocnou látku studovaného léčiva.

24. ILD v minulosti, ILD vyvolané léky, radiační pneumonitida, která vyžadovala léčbu steroidy, nebo jakýkoli důkaz klinicky aktivní intersticiální plicní choroby.

    Současné užívání známých účinných látek (např. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin a třezalka tečkovaná) inhibitory nebo induktory CYP3A (např. bosentan, efavirenz, modafinil). Požadované vymývací období před zahájením studijní léčby je pět poločasů, s výjimkou třezalky, která je 3 týdny.

25. Diagnóza ataxie telangiektázie.
26. Refrakterní nauzea a zvracení, chronická gastrointestinální onemocnění nebo předchozí významná resekce střeva s klinicky významnými následky, které by bránily adekvátní absorpci AZD6738.
27. Hematurie: +++ pod mikroskopem nebo měrkou.
28. Hypotenze (<100/60 mmHg) nebo klinicky relevantní ortostatická hypotenze, včetně poklesu krevního tlaku o >20 mmHg.
29. Úsudek zkoušejícího, že pacient není vhodný k účasti ve studii a že je nepravděpodobné, že by pacient dodržoval studijní postupy, omezení a požadavky.