AZD6738 Plus Durvalumab sappitiesyöpään

Sisällyttämiskriteerit:

1. Kirjallinen tietoinen suostumus ja kaikki paikallisesti vaadittu lupa, joka on hankittu tutkittavalta ennen protokollaan liittyvien toimenpiteiden suorittamista, mukaan lukien seulontaarvioinnit
2. Ikä > 20 vuotta opiskeluhetkellä
3. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​on 0 tai 1
4. Elinajanodote > 16 viikkoa
5. Histologisesti todistettu BTC, mukaan lukien maksansisäinen kolangiokarsinooma, ekstrahepaattinen sappitiesyöpä, sappirakkosyöpä, vater-syövän ampulla
6. Ei leikattavissa tai toistuva
7. Epäonnistunut immunoterapia edistyneen BTC:n vuoksi (potilas on saattanut myös saada kemoterapiaa 1 tai 2 litrassa)
8. Vähintään yksi mitattavissa oleva leesio, joka voidaan arvioida tarkasti lähtötilanteessa tietokonetomografialla (CT) (magneettikuvaus [MRI], jossa TT on vasta-aiheinen) ja joka soveltuu toistuvaan arviointiin RECIST 1.1:n mukaisesti.
9. Kehon paino > 30 kg

10. Riittävä normaali elinten ja ytimen toiminta mitattuna 28 päivän sisällä ennen alla määritellyn tutkimushoidon antamista:

    • Hemoglobiini ≥9,0 g/dl
    • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
    • Verihiutaleiden määrä ≥ 100x 109/l
    • Seerumin bilirubiini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN). (Tämä ei koske potilaita, joilla on vahvistettu Gilbertin oireyhtymä (pysyvä tai toistuva hyperbilirubinemia, joka on pääosin konjugoimaton hemolyysin tai maksapatologian puuttuessa), jotka sallitaan vain lääkärin kanssa kuultuaan.)
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x normaalin laitoksen yläraja, ellei maksametastaaseja ole, jolloin sen on oltava ≤5x ULN
    • Potilaiden kreatiniinipuhdistuman on arvioitu olevan ≥51 ml/min käyttämällä Cockcroft-Gault-yhtälöä tai 24 tunnin virtsatestin perusteella:

    Arvioitu kreatiniinipuhdistuma = (140-ikä [vuotiaat]) x paino (kg) (x F)a seerumin kreatiniini (mg/dl) x 72 a, jossa F = 0,85 naisilla ja F = 1 miehillä.

11. Postmenopausaaliset tai todisteet synnyttämättömästä asemasta hedelmällisessä iässä oleville naisille: negatiivinen virtsan tai seerumin raskaustesti 28 päivän kuluessa tutkimushoidosta ja vahvistettu ennen hoitoa päivänä 1.

Postmenopausaali määritellään seuraavasti:

• Amenorreaa vähintään 1 vuoden ajan eksogeenisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen
• Luteinisoivan hormonin (LH) ja follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) tasot postmenopausaalisilla alle 50-vuotiailla naisilla
• säteilyn aiheuttama munasarjojen poisto, viimeiset kuukautiset > 1 vuosi sitten
• kemoterapian aiheuttama vaihdevuodet > 1 vuoden välein viimeisten kuukautisten jälkeen
• kirurginen sterilointi (kaksipuolinen munanpoisto tai kohdunpoisto) 12. Miespotilaiden tulee käyttää kondomia hoidon aikana ja 6 kuukauden ajan viimeisen AZD6738-annoksen jälkeen ollessaan sukupuoliyhteydessä raskaana olevan naisen tai hedelmällisessä iässä olevan naisen kanssa. Miespotilaiden naispuolisten kumppanien tulee myös käyttää erittäin tehokasta ehkäisyä ([ks. liite H hyväksyttävistä menetelmistä]), jos he ovat hedelmällisessä iässä 13. Potilas on halukas ja kykenevä noudattamaan protokollaa tutkimuksen ajan, mukaan lukien hoidon ja aikataulun mukaisten käyntien ja tutkimusten, mukaan lukien seuranta, ajan.

Poissulkemiskriteerit:

1. Osallistuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen tutkimustuotteella viimeisen 3 viikon aikana
2. Potilaat, jotka eivät pysty nielemään suun kautta annettua lääkettä, ja potilaat, joilla on ruoansulatuskanavan häiriöitä, jotka todennäköisesti häiritsevät tutkimuslääkkeen imeytymistä.
3. Mikä tahansa aikaisempi hoito ATR-estäjillä
4. Samanaikainen ilmoittautuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen, ellei kyseessä ole havainnollinen (ei-interventio) kliininen tutkimus tai interventiotutkimuksen seurantajakson aikana
5. Viimeisen syövänvastaisen hoidon annoksen (kemoterapia, endokriininen hoito, kohdennettu hoito, biologinen hoito, kasvaimen embolisaatio, monoklonaaliset vasta-aineet, muu tutkimusaine) vastaanottaminen 21 päivän sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta .2 Immunoterapian vähimmäispesuaika on 42 päivää

6. Keskimääräinen QT-aika:

   Keskimääräinen lepokorjattu QT-aika (QTc) >470 ms naisilla ja >450 miehillä, saatu kolmesta EKG:stä 2-5 minuutin välein Frederician kaavalla

   - Kaikki tekijät, jotka lisäävät QTc-ajan pidentymisen riskiä tai rytmihäiriöiden riskiä, ​​kuten sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, akuutti sydäninfarkti, hypokalemia, synnynnäinen pitkän QT-oireyhtymä, pitkä QT-oireyhtymä tai selittämätön äkillinen kuolema alle 40-vuotiaille ikä, johtumishäiriö, jota ei voida hallita sydämentahdistimella tai lääkkeillä.

7. Immunosuppressiivisten lääkkeiden nykyinen tai aikaisempi käyttö 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä durvalumabiannosta, lukuun ottamatta intranasaalisia ja inhaloitavia kortikosteroideja tai systeemisiä kortikosteroideja fysiologisina annoksina, jotka eivät saa ylittää 10 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa kortikosteroidia. Seuraavat ovat poikkeuksia tähän kriteeriin

   Seuraavat ovat poikkeuksia tähän kriteeriin:

   • Nenänsisäiset, inhaloitavat, paikalliset steroidit tai paikalliset steroidi-injektiot (esim.
   • Systeemiset kortikosteroidit fysiologisina annoksina, jotka eivät saa ylittää <<10 mg/vrk>> prednisonia tai vastaavaa
   • Steroidit esilääkityksenä yliherkkyysreaktioihin (esim. CT-esilääkitys)

8. Mikä tahansa ratkaisematon myrkyllisyys NCI CTCAE Grade ≥2 aikaisemmasta syöpähoidosta, lukuun ottamatta hiustenlähtöä, vitiligoa ja laboratorioarvoja, jotka on määritelty sisällyttämiskriteereissä

   • Potilaat, joilla on asteen ≥2 neuropatia, arvioidaan tapauskohtaisesti tutkimuslääkärin kanssa kuultuaan.
   • Potilaat, joilla on palautumaton toksisuus ja joiden ei kohtuudella odoteta pahenevan durvalumabihoidon seurauksena, voidaan ottaa mukaan vasta tutkimuslääkärin kanssa kuultuaan.
9. Mikä tahansa samanaikainen kemoterapia, IP, biologinen tai hormonaalinen hoito syövän hoitoon. Hormonihoidon samanaikainen käyttö syöpään liittymättömissä sairauksissa (esim. hormonikorvaushoito) on hyväksyttävää.
10. Sädehoito yli 30 % luuytimestä tai laajalla säteilykentällä 4 viikon sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta

11. Suuri kirurginen toimenpide (tutkijan määrittelemällä tavalla) 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä IP-annosta. Huomautus: Yksittäisten leesioiden paikallinen leikkaus palliatiivisen tarkoituksen vuoksi on hyväksyttävää.

    Potilaiden on oltava toipuneet kaikista suuren leikkauksen vaikutuksista

12. Allogeenisen elinsiirron historia.

13. Aktiiviset tai aiemmin dokumentoidut autoimmuuni- tai tulehdussairaudet (mukaan lukien tulehduksellinen suolistosairaus [esim. paksusuolitulehdus tai Crohnin tauti], divertikuliitti [lukuun ottamatta divertikuloosia], systeeminen lupus erythematosus, sarkoidoosisyndrooma tai Wegenerin oireyhtymä [granulomatoosi polyangiittiin, Gravesin tauti, nivelreuma, hypofysiitti, uveiitti jne.]). Seuraavat ovat poikkeuksia tähän kriteeriin:

    • Potilaat, joilla on vitiligo tai hiustenlähtö
    • Potilaat, joilla on kilpirauhasen vajaatoiminta (esim. Hashimoton oireyhtymän jälkeen), joilla on vakaa hormonikorvaushoito
    • Mikä tahansa krooninen ihosairaus, joka ei vaadi systeemistä hoitoa
    • Potilaat, joilla ei ole ollut aktiivista sairautta viimeisen 5 vuoden aikana, voidaan ottaa mukaan, mutta vain tutkimuslääkärin kuulemisen jälkeen
    • Potilaat, joilla on keliakia hallinnassa pelkällä ruokavaliolla
14. Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, hallitsematon verenpainetauti, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö, interstitiaalinen keuhkosairaus, vakavat krooniset maha-suolikanavan sairaudet, jotka liittyvät ripuliin tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaa tutkimusvaatimuksen noudattamista, lisää merkittävästi haittavaikutusten riskiä tai vaarantaa potilaan kyvyn antaa kirjallinen tietoinen suostumus

15. Anamneesissa toinen primaarinen pahanlaatuisuus paitsi

    • Pahanlaatuinen syöpä, jota hoidetaan parantavalla tarkoituksella ja ilman tunnettua aktiivista sairautta ≥ 5 vuotta ennen ensimmäistä IP-annosta ja jonka uusiutumisriski on pieni
    • Riittävästi hoidettu ei-melanooma-ihosyöpä tai lentigo maligna ilman taudin merkkejä
    • Riittävästi hoidettu karsinooma in situ ilman merkkejä taudista
16. Leptomeningeaalinen karsinomatoosin historia
17. Aivometastaasit tai selkäytimen puristus. Potilaat, joilla on oireenmukaisia ​​hallitsemattomia aivometastaaseja. Skannausta aivoetastaasien puuttumisen varmistamiseksi ei tarvita. Potilas voi saada vakaan annoksen kortikosteroideja ennen tutkimusta ja sen aikana, kunhan ne aloitettiin vähintään 4 viikkoa ennen hoitoa. Potilaat, joilla on selkäydinkompressio, ellei heidän katsota saaneen lopullista hoitoa tähän ja kliinisesti stabiilin sairauden näyttöä 28 päivän ajan.
18. Aktiivinen primaarinen immuunipuutos historia
19. Aktiivinen infektio tai immuunipuutospotilaat, mukaan lukien tuberkuloosi (kliininen arviointi, joka sisältää kliinisen historian, fyysisen tutkimuksen ja röntgenlöydökset sekä tuberkuloosin paikallisen käytännön mukaisesti), hepatiitti B , hepatiitti C tai ihmisen immuunikatovirus (positiiviset HIV 1/2 -vasta-aineet). Koehenkilöt, joilla on yksinkertainen HBV-kantaja, HBV-infektio on mennyt tai parantunut (määritelty hepatiitti B -ydinvasta-aineen [anti-HBc] läsnäoloksi ja HBsAg:n puuttumiseksi), ovat kelvollisia. Potilaat, jotka ovat positiivisia hepatiitti C (HCV) -vasta-aineelle, ovat kelvollisia vain, jos polymeraasiketjureaktio on negatiivinen HCV-RNA:lle.
20. Elävän heikennetyn rokotteen vastaanotto 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä IP-annosta. Huomautus: Jos potilaat ovat mukana, he eivät saa saada elävää rokotetta IP-rokotteen aikana ja enintään 30 päivää viimeisen IP-annoksen jälkeen.
21. Naispotilaat, jotka ovat raskaana tai imettävät
22. Lisääntymiskykyiset mies- tai naispotilaat, jotka eivät ole halukkaita käyttämään tehokasta ehkäisyä seulonnasta 6 kuukauden ajan viimeisen AZD6738-annoksen tai durvalumabimonoterapian jälkeen. (mukaan lukien sperman luovutus miespotilaille)
23. Tunnettu allergia tai yliherkkyys jollekin tutkimuslääkkeelle tai jollekin tutkimuslääkkeen apuaineelle.

24. Aiempi lääketieteellinen ILD, lääkkeiden aiheuttama ILD, säteilykeuhkotulehdus, joka vaati steroidihoitoa, tai mikä tahansa näyttö kliinisesti aktiivisesta interstitiaalisesta keuhkosairaudesta.

    Tunnettujen voimakkaiden (esim. fenobarbitaali, entsalutamidi, fenytoiini, rifampisiini, rifabutiini, rifapentiini, karbamatsepiini, nevirapiini ja mäkikuisma) estäjät tai CYP3A:n indusoijat (esim. bosentaani, efavirentsi, modafiniili). Vaadittu huuhtoutumisaika ennen tutkimushoidon aloittamista on viisi puoliintumisaikaa, lukuun ottamatta mäkikuismaa, joka on 3 viikkoa.

25. Ataksia-telangiektasian diagnoosi.
26. Refraktorinen pahoinvointi ja oksentelu, krooniset maha-suolikanavan sairaudet tai aikaisempi merkittävä suolen resektio, joilla on kliinisesti merkittäviä seurauksia, jotka estäisivät AZD6738:n riittävän imeytymisen.
27. Hematuria: +++ mikroskoopilla tai mittatikulla.
28. Hypotensio (<100/60 mmHg) tai kliinisesti merkittävä ortostaattinen hypotensio, mukaan lukien verenpaineen lasku >20 mmHg.
29. Tutkijan arvio siitä, että potilas ei sovellu osallistumaan tutkimukseen ja että potilas ei todennäköisesti noudata tutkimusmenettelyjä, rajoituksia ja vaatimuksia.