AZD6738 Plus Durvalumab vid gallvägscancer

Inklusionskriterier:

1. Skriftligt informerat samtycke och eventuellt lokalt erforderligt tillstånd som erhållits från försökspersonen innan några protokollrelaterade procedurer utförs, inklusive screeningutvärderingar
2. Ålder > 20 år vid tidpunkten för studiestart
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0 eller 1
4. Förväntad livslängd > 16 veckor
5. Histologiskt bevisad BTC, inklusive intrahepatisk kolangiokarcinom, extrahepatisk gallvägscancer, gallblåscancer, ampulla av vatercancer
6. Ooperbar eller återkommande
7. Misslyckad immunterapi för deras avancerade BTC (patienten kan också ha fått kemoterapi i 1 eller 2L)
8. Minst en mätbar lesion som kan bedömas exakt vid baslinjen med datortomografi (CT) (magnetisk resonanstomografi [MRT] där CT är kontraindicerat) och är lämplig för upprepad bedömning enligt RECIST 1.1.
9. Kroppsvikt >30 kg

10. Adekvat normal organ- och märgfunktion mätt inom 28 dagar före administrering av studiebehandling enligt definitionen nedan:

    • Hemoglobin ≥9,0 g/dL
    • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
    • Trombocytantal ≥ 100x109/L
    • Serumbilirubin ≤1,5 ​​x institutionell övre normalgräns (ULN). (Detta kommer inte att gälla patienter med bekräftat Gilberts syndrom (ihållande eller återkommande hyperbilirubinemi som huvudsakligen är okonjugerad i frånvaro av hemolys eller leverpatologi), som kommer att tillåtas endast i samråd med sin läkare.)
    • ASAT (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x institutionell övre normalgräns om inte levermetastaser föreligger, i vilket fall den måste vara ≤5x ULN
    • Patienter måste ha kreatininclearance uppskattat till ≥51 ml/min med Cockcroft-Gaults ekvation eller baserat på ett 24-timmars urintest:

    Uppskattad kreatininclearance = (140-ålder [år]) x vikt (kg) (x F)a serumkreatinin (mg/dL) x 72 a där F=0,85 för kvinnor och F=1 för män.

11. Postmenopausal eller tecken på icke-fertil status för kvinnor i fertil ålder: negativt urin- eller serumgraviditetstest inom 28 dagar efter studiebehandlingen och bekräftat före behandling dag 1.

Postmenopausal definieras som:

• Amenorroisk i 1 år eller mer efter upphörande av exogena hormonbehandlingar
• Luteiniserande hormon (LH) och follikelstimulerande hormon (FSH) nivåer i postmenopausal intervall för kvinnor under 50
• strålningsinducerad ooforektomi med senaste mens för >1 år sedan
• kemoterapi-inducerad klimakteriet med >1 års intervall sedan senaste mens
• kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi) 12. Manliga patienter måste använda kondom under behandlingen och i 6 månader efter den sista dosen av AZD6738 när de har samlag med en gravid kvinna eller med en kvinna i fertil ålder. Kvinnliga partner till manliga patienter bör också använda en mycket effektiv form av preventivmedel ([se bilaga H för acceptabla metoder]) om de är i fertil ålder 13. Patienten är villig och kapabel att följa protokollet under studiens varaktighet, inklusive att genomgå behandling och planerade besök och undersökningar inklusive uppföljning.

Exklusions kriterier:

1. Deltagande i ytterligare en klinisk studie med en prövningsprodukt under de senaste 3 veckorna
2. Patienter som inte kan svälja oralt administrerade läkemedel och patienter med gastrointestinala störningar som sannolikt kommer att störa absorptionen av studiemedicinen.
3. Eventuell tidigare behandling med ATR-hämmare
4. Samtidig inskrivning i en annan klinisk studie, såvida det inte är en observationsstudie (icke-interventionell) klinisk studie eller under uppföljningsperioden för en interventionsstudie
5. Mottagande av den sista dosen av anti-cancerterapi (kemoterapi, endokrin terapi, målinriktad terapi, biologisk terapi, tumörembolisering, monoklonala antikroppar, annat prövningsmedel) inom 21 dagar efter den första dosen av studieläkemedlet .2 Minsta uttvättningsperiod för immunterapi är 42 dagar

6. Medel QT-intervall:

   Genomsnittligt vilokorrigerat QT-intervall (QTc) >470 msek för kvinnor och >450 för män, erhållet från 3 elektrokardiogram (EKG) med 2-5 minuters mellanrum med hjälp av Fredericia-formeln

   - Alla faktorer som ökar risken för QTc-förlängning eller risk för arytmiska händelser såsom kongestiv hjärtsvikt, instabil angina pectoris, akut hjärtinfarkt, hypokalemi, medfödd långt QT-syndrom, omedelbar familjehistoria med långt QT-syndrom eller oförklarlig plötslig död under 40 år ålder, överledningsstörning som inte kontrolleras med pacemaker eller medicinering.

7. Aktuell eller tidigare användning av immunsuppressiv medicin inom 28 dagar före den första dosen av durvalumab, med undantag för intranasala och inhalerade kortikosteroider eller systemiska kortikosteroider i fysiologiska doser, som inte får överstiga 10 mg/dag av prednison, eller en likvärdig kortikosteroid. Följande är undantag från detta kriterium

   Följande är undantag från detta kriterium:

   • Intranasala, inhalerade, topikala steroider eller lokala steroidinjektioner (t.ex. intraartikulär injektion)
   • Systemiska kortikosteroider i fysiologiska doser som inte får överstiga <<10 mg/dag>> av prednison eller motsvarande
   • Steroider som premedicinering för överkänslighetsreaktioner (t.ex. CT-skanning premedicinering)

8. Eventuell olöst toxicitet NCI CTCAE Grad ≥2 från tidigare anticancerterapi med undantag för alopeci, vitiligo och laboratorievärdena definierade i inklusionskriterierna

   • Patienter med grad ≥2 neuropati kommer att utvärderas från fall till fall efter samråd med studieläkaren.
   • Patienter med irreversibel toxicitet som inte rimligen förväntas förvärras av behandling med durvalumab får endast inkluderas efter samråd med studieläkaren.
9. Eventuell samtidig kemoterapi, IP, biologisk eller hormonell behandling för cancerbehandling. Samtidig användning av hormonell terapi för icke-cancerrelaterade tillstånd (t.ex. hormonersättningsterapi) är acceptabel.
10. Strålbehandling till mer än 30 % av benmärgen eller med ett brett strålningsfält inom 4 veckor efter den första dosen av studieläkemedlet

11. Större kirurgiska ingrepp (enligt definitionen av utredaren) inom 28 dagar före den första dosen av IP. Obs: Lokal kirurgi av isolerade lesioner i palliativ avsikt är acceptabel.

    Patienterna måste ha återhämtat sig från alla effekter av någon större operation

12. Historik om allogen organtransplantation.

13. Aktiva eller tidigare dokumenterade autoimmuna eller inflammatoriska sjukdomar (inklusive inflammatorisk tarmsjukdom [t.ex. kolit eller Crohns sjukdom], divertikulit [med undantag för divertikulos], systemisk lupus erythematosus, sarkoidossyndrom eller Wegeners syndrom [granulomatos med polyangit, Graves' sjukdom, Graves' sjukdom reumatoid artrit, hypofysit, uveit, etc]). Följande är undantag från detta kriterium:

    • Patienter med vitiligo eller alopeci
    • Patienter med hypotyreos (t.ex. efter Hashimoto syndrom) stabila på hormonersättning
    • Varje kronisk hudåkomma som inte kräver systemisk terapi
    • Patienter utan aktiv sjukdom under de senaste 5 åren kan inkluderas men endast efter samråd med studieläkaren
    • Patienter med celiaki kontrolleras av enbart diet
14. Okontrollerad interkurrent sjukdom, inklusive men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, okontrollerad hypertoni, instabil angina pectoris, hjärtarytmi, interstitiell lungsjukdom, allvarliga kroniska gastrointestinala tillstånd associerade med diarré eller psykiatrisk sjukdom som skulle/social sjukdom begränsa överensstämmelse med studiekrav, avsevärt öka risken för att drabbas av biverkningar eller äventyra patientens förmåga att ge skriftligt informerat samtycke

15. Historik om en annan primär malignitet förutom

    • Malignitet behandlad med kurativ avsikt och utan känd aktiv sjukdom ≥5 år före den första dosen av IP och med låg potentiell risk för återfall
    • Adekvat behandlad icke-melanom hudcancer eller lentigo maligna utan tecken på sjukdom
    • Tillräckligt behandlat karcinom in situ utan tecken på sjukdom
16. Historik av leptomeningeal karcinomatos
17. Hjärnmetastaser eller ryggmärgskompression. Patienter med symtomatiska okontrollerade hjärnmetastaser. En skanning för att bekräfta frånvaron av hjärnmetastaser behövs inte. Patienten kan få en stabil dos av kortikosteroider före och under studien så länge som dessa påbörjades minst 4 veckor före behandling. Patienter med ryggmärgskompression om de inte anses ha fått definitiv behandling för detta och bevis på kliniskt stabil sjukdom i 28 dagar.
18. Historik med aktiv primär immunbrist
19. Aktiva infektioner eller patienter med nedsatt immunförsvar, inklusive tuberkulos (klinisk utvärdering som inkluderar klinisk historia, fysisk undersökning och röntgenfynd, och TB-testning i linje med lokal praxis), hepatit B, hepatit C eller humant immunbristvirus (positiva HIV 1/2-antikroppar). Patienter med enkel HBV-bärare, en tidigare eller löst HBV-infektion (definierad som närvaron av hepatit B-kärnantikropp [anti-HBc] och frånvaro av HBsAg) är berättigade. Försökspersoner som är positiva för hepatit C (HCV)-antikroppar är endast berättigade om polymeraskedjereaktionen är negativ för HCV-RNA.
20. Mottagande av levande försvagat vaccin inom 30 dagar före den första dosen av IP. Obs: Patienter, om de är inskrivna, bör inte få levande vaccin när de får IP och upp till 30 dagar efter den sista dosen av IP.
21. Kvinnliga patienter som är gravida eller ammar
22. Manliga eller kvinnliga patienter med reproduktionspotential som inte är villiga att använda effektiv preventivmedel från screening till 6 månader efter den sista dosen av AZD6738 eller durvalumab monoterapi. (inklusive spermiedonation för manliga patienter)
23. Känd allergi eller överkänslighet mot något av studieläkemedlen eller något av studieläkemedlets hjälpämnen.

24. Tidigare medicinsk historia av ILD, läkemedelsinducerad ILD, strålningspneumonit som krävde steroidbehandling, eller några tecken på kliniskt aktiv interstitiell lungsjukdom.

    Samtidig användning av kända potenta (t.ex. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin och johannesört) hämmare eller CYP3A-inducerare (t.ex. bosentan, efavirenz, modafinil). Den nödvändiga tvättperioden innan studiebehandlingen påbörjas är fem halveringstider, förutom johannesört, som är 3 veckor.

25. Diagnos av ataxi telangiectasia.
26. Refraktärt illamående och kräkningar, kroniska gastrointestinala sjukdomar eller tidigare betydande tarmresektion, med kliniskt signifikanta följdsjukdomar som skulle förhindra adekvat absorption av AZD6738.
27. Hematuri: +++ på mikroskopi eller oljesticka.
28. Hypotension (<100/60 mmHg) eller kliniskt relevant ortostatisk hypotoni, inklusive ett blodtrycksfall på >20 mmHg.
29. Utredarens bedömning att patienten är olämplig att delta i studien och att patienten sannolikt inte kommer att följa studiens procedurer, restriktioner och krav.