AZD6738 plus Durvalumab bei Gallengangskrebs

Einschlusskriterien:

1. Schriftliche Einverständniserklärung und alle lokal erforderlichen Genehmigungen, die vom Probanden eingeholt wurden, bevor protokollbezogene Verfahren durchgeführt werden, einschließlich Screening-Bewertungen
2. Alter > 20 Jahre bei Studieneintritt
3. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1
4. Lebenserwartung > 16 Wochen
5. Histologisch nachgewiesenes BTC, einschließlich intrahepatisches Cholangiokarzinom, extrahepatisches Gallengangskarzinom, Gallenblasenkarzinom, Ampullenkrebs
6. Nicht resezierbar oder rezidivierend
7. Fehlgeschlagene Immuntherapie für ihr fortgeschrittenes BTC (der Patient hat möglicherweise auch eine Chemotherapie in der 1 oder 2L erhalten)
8. Mindestens eine messbare Läsion, die zu Studienbeginn durch Computertomographie (CT) (Magnetresonanztomographie [MRT], wenn CT kontraindiziert ist) genau beurteilt werden kann und für eine wiederholte Beurteilung gemäß RECIST 1.1 geeignet ist.
9. Körpergewicht >30kg

10. Angemessene normale Organ- und Markfunktion, gemessen innerhalb von 28 Tagen vor der Verabreichung der Studienbehandlung, wie unten definiert:

    • Hämoglobin ≥9,0 g/dl
    • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
    • Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109/l
    • Serumbilirubin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN). (Dies gilt nicht für Patienten mit bestätigtem Gilbert-Syndrom (anhaltende oder wiederkehrende Hyperbilirubinämie, die überwiegend nicht konjugiert ist, ohne Hämolyse oder Leberpathologie), die nur nach Rücksprache mit ihrem Arzt zugelassen werden.)
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor, in diesem Fall muss es ≤ 5 x ULN sein
    • Die Patienten müssen eine geschätzte Kreatinin-Clearance von ≥ 51 ml/min haben, wobei die Cockcroft-Gault-Gleichung oder ein 24-Stunden-Urintest verwendet wird:

    Geschätzte Kreatinin-Clearance = (140-Alter [Jahre]) x Gewicht (kg) (x F)a Serum-Kreatinin (mg/dl) x 72 a, wobei F = 0,85 für Frauen und F = 1 für Männer.

11. Postmenopausal oder Hinweise auf Nicht-Gebärfähigkeit bei Frauen im gebärfähigen Alter: negativer Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest innerhalb von 28 Tagen der Studienbehandlung und bestätigt vor der Behandlung an Tag 1.

Postmenopause ist definiert als:

• Amenorrhoisch für 1 Jahr oder länger nach Beendigung der exogenen Hormonbehandlung
• Luteinisierendes Hormon (LH) und follikelstimulierendes Hormon (FSH) im postmenopausalen Bereich für Frauen unter 50
• Strahleninduzierte Ovarektomie mit letzter Menstruation vor >1 Jahr
• Chemotherapie-induzierte Menopause mit einem Intervall von >1 Jahr seit der letzten Menstruation
• Chirurgische Sterilisation (bilaterale Ovarektomie oder Hysterektomie) 12. Männliche Patienten müssen während der Behandlung und für 6 Monate nach der letzten Dosis von AZD6738 beim Geschlechtsverkehr mit einer schwangeren Frau oder einer Frau im gebärfähigen Alter ein Kondom verwenden. Auch Partnerinnen männlicher Patienten sollten eine hochwirksame Form der Empfängnisverhütung anwenden ([siehe Anhang H für akzeptable Methoden]), wenn sie im gebärfähigen Alter sind 13. Der Patient ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen, einschließlich der Nachsorge.

Ausschlusskriterien:

1. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat in den letzten 3 Wochen
2. Patienten, die nicht in der Lage sind, oral verabreichte Medikamente zu schlucken, und Patienten mit Magen-Darm-Erkrankungen, die wahrscheinlich die Aufnahme der Studienmedikation beeinträchtigen.
3. Jede frühere Behandlung mit ATR-Hemmern
4. Gleichzeitige Aufnahme in eine andere klinische Studie, es sei denn, es handelt sich um eine beobachtende (nicht-interventionelle) klinische Studie oder während der Nachbeobachtungszeit einer interventionellen Studie
5. Erhalt der letzten Dosis der Krebstherapie (Chemotherapie, endokrine Therapie, zielgerichtete Therapie, biologische Therapie, Tumorembolisation, monoklonale Antikörper, andere Prüfsubstanz) innerhalb von 21 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments .2 Die minimale Auswaschzeit für die Immuntherapie beträgt 42 Tage

6. Mittleres QT-Intervall:

   Mittleres korrigiertes QT-Intervall in Ruhe (QTc) > 470 ms für Frauen und > 450 für Männer, erhalten aus 3 Elektrokardiogrammen (EKGs) im Abstand von 2 bis 5 Minuten unter Verwendung der Fredericia-Formel

   - Alle Faktoren, die das Risiko einer QTc-Verlängerung oder das Risiko arrhythmischer Ereignisse erhöhen, wie kongestive Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, akuter Myokardinfarkt, Hypokaliämie, angeborenes Long-QT-Syndrom, unmittelbare Familienanamnese eines Long-QT-Syndroms oder ungeklärter plötzlicher Tod unter 40 Jahren Alter, Überleitungsstörung, die nicht mit Herzschrittmachern oder Medikamenten kontrolliert wird.

7. Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis von Durvalumab, mit Ausnahme von intranasalen und inhalativen Kortikosteroiden oder systemischen Kortikosteroiden in physiologischen Dosen, die 10 mg/Tag Prednison nicht überschreiten dürfen, oder eines äquivalenten Kortikosteroids. Die folgenden sind Ausnahmen von diesem Kriterium

   Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

   • Intranasale, inhalierte, topische Steroide oder lokale Steroidinjektionen (z. B. intraartikuläre Injektion)
   • Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen, die <<10 mg/Tag>> von Prednison oder dessen Äquivalent nicht überschreiten
   • Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. CT-Scan-Prämedikation)

8. Jegliche ungelöste Toxizität NCI CTCAE Grad ≥2 aus einer früheren Krebstherapie mit Ausnahme von Alopezie, Vitiligo und den in den Einschlusskriterien definierten Laborwerten

   • Patienten mit einer Neuropathie ≥ 2. Grades werden nach Rücksprache mit dem Studienarzt von Fall zu Fall beurteilt.
   • Patienten mit irreversibler Toxizität, von denen vernünftigerweise nicht erwartet wird, dass sie durch die Behandlung mit Durvalumab verschlimmert werden, dürfen nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt eingeschlossen werden.
9. Jede gleichzeitige Chemotherapie, IP, biologische oder Hormontherapie zur Krebsbehandlung. Die gleichzeitige Anwendung einer Hormontherapie bei nicht krebsbedingten Erkrankungen (z. B. Hormonersatztherapie) ist akzeptabel.
10. Strahlentherapie von mehr als 30 % des Knochenmarks oder mit einem breiten Bestrahlungsfeld innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments

11. Größerer chirurgischer Eingriff (wie vom Prüfarzt definiert) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten IP-Dosis. Hinweis: Eine lokale Operation isolierter Läsionen mit palliativer Absicht ist akzeptabel.

    Die Patienten müssen sich von allen Auswirkungen einer größeren Operation erholt haben

12. Geschichte der allogenen Organtransplantation.

13. Aktive oder früher dokumentierte Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen [z. B. Kolitis oder Morbus Crohn], Divertikulitis [mit Ausnahme von Divertikulose], systemischem Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom oder Wegener-Syndrom [Granulomatose mit Polyangiitis, Morbus Basedow, rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, Uveitis usw.]). Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

    • Patienten mit Vitiligo oder Alopezie
    • Patienten mit Hypothyreose (z. B. nach Hashimoto-Syndrom), die unter Hormonersatz stabil sind
    • Jede chronische Hauterkrankung, die keine systemische Therapie erfordert
    • Patienten ohne aktive Erkrankung in den letzten 5 Jahren können eingeschlossen werden, jedoch nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt
    • Patienten mit Zöliakie, die allein durch Diät kontrolliert werden
14. Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, interstitielle Lungenerkrankung, schwere chronische Magen-Darm-Erkrankungen in Verbindung mit Durchfall oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die dazu führen würden die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken, das Risiko des Auftretens von UE erheblich erhöhen oder die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben

15. Geschichte einer anderen primären Malignität außer

    • Malignität, die mit kurativer Absicht und ohne bekannte aktive Erkrankung ≥ 5 Jahre vor der ersten IP-Dosis behandelt wurde und ein geringes potenzielles Rezidivrisiko aufweist
    • Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Erkrankung
    • Angemessen behandeltes Karzinom in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung
16. Geschichte der leptomeningealen Karzinomatose
17. Hirnmetastasen oder Kompression des Rückenmarks. Patienten mit symptomatischen unkontrollierten Hirnmetastasen. Ein Scan zur Bestätigung des Fehlens von Hirnmetastasen ist nicht erforderlich. Der Patient kann vor und während der Studie eine stabile Dosis Kortikosteroide erhalten, sofern diese mindestens 4 Wochen vor der Behandlung begonnen wurde. Patienten mit Rückenmarkskompression, es sei denn, es wird davon ausgegangen, dass sie eine definitive Behandlung dafür erhalten haben und Nachweise für eine klinisch stabile Erkrankung für 28 Tage vorliegen.
18. Vorgeschichte einer aktiven primären Immunschwäche
19. Patienten mit aktiver Infektion oder immungeschwächten Patienten, einschließlich Tuberkulose (klinische Bewertung, die Anamnese, körperliche Untersuchung und Röntgenbefunde sowie TB-Tests gemäß der örtlichen Praxis umfasst), Hepatitis B, Hepatitis C oder humanes Immundefizienzvirus (positive HIV 1/2-Antikörper). Probanden mit einfachem HBV-Träger, einer vergangenen oder abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein von Hepatitis-B-Core-Antikörper [Anti-HBc] und Fehlen von HBsAg) sind teilnahmeberechtigt. Probanden, die positiv auf Hepatitis C (HCV)-Antikörper sind, sind nur geeignet, wenn die Polymerase-Kettenreaktion negativ auf HCV-RNA ist.
20. Erhalt eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten IP-Dosis. Hinweis: Patienten sollten, sofern sie in die Studie aufgenommen wurden, keinen Lebendimpfstoff erhalten, während sie IP erhalten und bis zu 30 Tage nach der letzten Dosis von IP.
21. Weibliche Patienten, die schwanger sind oder stillen
22. Männliche oder weibliche Patienten im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, vom Screening bis 6 Monate nach der letzten Dosis von AZD6738 oder Durvalumab-Monotherapie eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden. (einschließlich Samenspende für männliche Patienten)
23. Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente oder einen der Hilfsstoffe des Studienmedikaments.

24. Frühere Anamnese von ILD, medikamenteninduzierter ILD, Strahlenpneumonitis, die eine Steroidbehandlung erforderte, oder Anzeichen einer klinisch aktiven interstitiellen Lungenerkrankung.

    Die gleichzeitige Anwendung bekannter Wirkstoffe (z. Phenobarbital, Enzalutamid, Phenytoin, Rifampicin, Rifabutin, Rifapentin, Carbamazepin, Nevirapin und Johanniskraut) Inhibitoren oder CYP3A-Induktoren (z. Bosentan, Efavirenz, Modafinil). Die erforderliche Auswaschphase vor Beginn der Studienbehandlung beträgt fünf Halbwertszeiten, mit Ausnahme von Johanniskraut, das 3 Wochen beträgt.

25. Diagnose von Ataxia Teleangiektasie.
26. Refraktäre Übelkeit und Erbrechen, chronische Magen-Darm-Erkrankungen oder frühere signifikante Darmresektion mit klinisch signifikanten Folgen, die eine angemessene Absorption von AZD6738 ausschließen würden.
27. Hämaturie: +++ im Mikroskop oder Messstab.
28. Hypotonie (< 100/60 mmHg) oder klinisch relevante orthostatische Hypotonie, einschließlich eines Blutdruckabfalls von > 20 mmHg.
29. Beurteilung durch den Prüfarzt, dass der Patient für die Teilnahme an der Studie ungeeignet ist und dass der Patient die Studienverfahren, Einschränkungen und Anforderungen wahrscheinlich nicht einhalten wird.