ProTarget - 基于基因组分析的靶向癌症治疗的丹麦全国临床试验 (ProTarget)
ProTarget 研究是一项 II 期、前瞻性、非随机临床试验，主要目的是研究针对癌细胞 DNA 特定变化治疗晚期癌症患者的市售抗癌药物的安全性和有效性。 主要终点是在 16 周的实验性药物治疗后记录的抗肿瘤活性或稳定的疾病。 试验中使用的药物已获得 EMA/FDA 批准用于治疗某些癌症。 药物的选择取决于患者的癌细胞是否恰好包含 (i) EMA/FDA 批准的药物靶向的 DNA 变化或 (ii) 与对 EMA/FDA 批准的药物的敏感性相关。 因此，该试验药物未被 EMA/FDA 或丹麦批准用于治疗患者的癌症——这就是所谓的“标签外使用”。 次要目的是：
- 检测接受市售靶向抗癌药物治疗的患者的副作用。
- 在基线和进展时对新鲜肿瘤组织样本（活检）进行生物标志物分析，包括（但不限于）全基因组分析 (WGS)。
- 使用针对 WGS 的复发/连续新鲜肿瘤活检和所谓的液体活检（其中分析了癌细胞 DNA 的血液样本）来研究耐药机制。
次要终点包括反应持续时间、无进展生存期和总生存期。
研究概览
地位
详细说明
ProTarget 研究是一项 II 期、前瞻性、非随机临床试验，旨在描述用于治疗晚期癌症患者的市售靶向抗癌药物的安全性和有效性，这些患者具有基因组揭示的潜在可操作基因组变异在当地主管监管机构认可的实验室进行的蛋白质过表达测试或免疫组织化学测试。 该研究还旨在对临床肿瘤学家对基因组测试的选择进行分类，并了解通过本研究收集的数据的效用，以制定未来临床试验的假设。 符合条件的患者将患有具有分子畸变的晚期恶性疾病，对于这些疾病，标准治疗方案不再可用或不可行且体能状态和器官功能可接受。 必须在当地主管监管机构认可的实验室对研究人员选择的肿瘤标本进行基因组测试或免疫组织化学测试以检测蛋白质过表达，并且该测试必须确定至少一种方案中定义的潜在可操作基因组变异. 如果基因组分析是在满足上述要求的实验室中进行的，则对血浆或其他体液中的无细胞 DNA 进行的基因组分析（“液体活检”）也是可以接受的。 研究人员将从方案中可用的药物中选择一种合适的药物，以针对已识别的基因组变异，并在确认任何特定药物的资格标准后开始治疗。 如果符合条件的药物变体匹配未在方案中列出，则医生可以向研究分子肿瘤委员会提交使用方案中可用药物治疗的建议，以及相关临床信息和基因组测试结果，以供审查。 研究者还可以选择向分子肿瘤委员会请求有关治疗选择的选项。 分子肿瘤委员会将向医生返回一份潜在治疗方案清单。 如果医生选择的药物是方案中可用的药物之一，也是分子肿瘤委员会提供的选项之一，则一旦确认任何药物特定的资格标准，就可以对患者实施方案规定的治疗。 如果 ProTarget 研究药物不在方案中列出的选项或分子肿瘤委员会提供的选项中，研究者可能不会招募患者。 在这种情况下，非 ProTarget 治疗和随访将由研究者自行决定。 所有接受协议中可用药物治疗的患者都将接受标准毒性和疗效结果的跟踪，包括肿瘤反应、无进展和总生存期以及治疗持续时间和高级或严重不良事件。
学习目标：
- 在不同类型的人群中描述用于治疗具有已知 (i) 基因组变异的晚期疾病患者的市售靶向抗癌药物的抗肿瘤活性（功效）和毒性（安全性） EMA 批准的抗癌药物或 (ii) 预测对 EMA 批准的抗癌药物的敏感性。
- 记录现场调查人员确定接受市售靶向抗癌药物治疗的患者所经历的与治疗相关的不良事件。
- 在基线和进展时对新鲜肿瘤活检标本进行精细的生物标志物分析，包括（但不限于）全基因组测序。
- 通过对 WGS 和液体活检使用系列新鲜肿瘤活检来研究耐药机制。
研究人群：符合条件的患者将患有晚期恶性疾病，标准治疗方案不再可用或不可行且体能状态和器官功能可接受。 必须在当地主管监管机构认可的实验室对肿瘤样本进行基因组分析测试或免疫组织化学测试以检测蛋白质表达或过度表达。 结果必须确定至少一种潜在的可操作基因组变异，该变异是方案中定义的 ProTarget 研究药物的目标。 如果基因组分析是在满足上述要求的实验室中进行的，那么对血浆中的游离 DNA 进行的基因组分析（“液体活检”）也是可以接受的。
干预：使用与肿瘤活检标本中鉴定的基因组变异相匹配的市售靶向抗癌药物进行治疗。
研究终点：治疗开始后 16 周或更晚的客观肿瘤反应（完全反应 - CR 或部分反应 - PR）或疾病稳定（SD）和安全性是主要研究终点；将收集无进展生存期、总生存期、研究治疗持续时间以及与治疗相关的高级和严重不良事件。
来自丹麦、荷兰和美国的患者将被纳入三个相似但独立的协议（分别为 ProTarget、DRUP 和 TAPUR），从而允许数据交换和授权试验。
研究类型
注册 (预期的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：Kristoffer S Rohrberg, MD, PhD
- 电话号码：+45 3545 6353
- 邮箱：kristoffer.staal.rohrberg@regionh.dk
研究联系人备份
- 姓名：Ulrik Lassen, Prof.
- 电话号码：+45 3545 8923
- 邮箱：ulrik.lassen@regionh.dk
学习地点
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Aalborg、丹麦、9000
- 尚未招聘
- Aalborg University Hospital
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接触：
- Morten Ladekarl, MD, Prof.
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Aarhus、丹麦、8200
- 尚未招聘
- Aarhus University Hospital
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接触：
- Britt E Laursen, MD, PhD
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Copenhagen、丹麦、2100
- 招聘中
- Rigshospitalet
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接触：
- Kristoffer S Rohrberg, MD, PhD
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Herlev、丹麦、2730
- 尚未招聘
- Herlev Hospital
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接触：
- Rikke L Eefsen, MD, PhD
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Odense、丹麦、5000
- 尚未招聘
- Odense University Hospital
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接触：
- Karin Holmskov, MD
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Roskilde、丹麦、4000
- 尚未招聘
- Zealand University Hospital
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接触：
- Julie Gehl, MD
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Vejle、丹麦、7100
- 尚未招聘
- Vejle Sygehus
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接触：
- Lars H Jensen, MD, PhD
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 患有经组织学证实的局部晚期或转移性恶性疾病的患者（年龄≥ 18 岁）不再受益于标准抗癌治疗，或者研究者认为此类治疗不可用或不适用。
- ECOG 体能状态 0-2
患者必须具有如下定义的可接受的器官功能。 然而，如上所述，附录中针对每种药物指定的药物特定纳入/排除标准将优先于此和所有纳入标准：
- 中性粒细胞绝对计数 ≥ 1500 µl
- 血红蛋白 > 5.6 毫摩尔/升
- 血小板 > 75,000/µl
- 总胆红素 < 1.5 x 机构正常上限 (ULN)
- AST (SGOT) 和 ALT(SGPT) < 2.5 x 机构正常上限 (ULN)（或 < 5 x ULN，已知有肝转移的患者）
- 计算或测量的肌酐清除率 ≥ 50 mL/min/1.73 平方米。
- 患者必须患有可测量或可评估的疾病（根据实体瘤的 RECIST v1.1），定义为至少一个可以在至少一个维度上准确测量的病灶（非结节病灶记录的最长直径和结节病灶的短轴病变）作为≥20 毫米的常规技术或≥10 毫米的螺旋 CT 扫描、MRI，或可以通过临床检查用卡尺测量的皮下或浅表病变。 对于淋巴结，短轴必须≥15 mm。 通过身体或放射学检查患有可评估疾病但不符合这些可测量疾病定义的患者符合条件，并将被视为患有可评估疾病。 患者的疾病不能通过身体或放射学检查客观测量（例如，仅升高的血清肿瘤标志物）不符合条件，除了用于卵巢癌的 CA-125 和用于前列腺癌的 PSA。
结果必须来自在当地主管监管机构认可的实验室进行的基因组测试或免疫组织化学 (IHC) 蛋白质表达测试。 用于使患者有资格参与 ProTarget 的基因组或 IHC 测试可能已根据患者的治疗医生的判断，对在患者护理期间的任何时间点获得的患者肿瘤的任何标本进行。 如果基因组分析是在当地主管监管机构认可的实验室进行的，则对血浆中的游离 DNA 进行的基因组分析（“液体活检”）也是可以接受的。
如果可能，必须进行新的活检，以通过 WGS 集中确认（可以等待结果，并且在首次给药前不需要）。
注意：符合条件的基因组测试可能包括以下任何技术：荧光原位杂交 (FISH)、聚合酶链反应 (PCR)、比较基因组杂交 (CGH)、下一代测序 (NGS)、全外显子组测序 (WES)。 根据治疗医师的决定，该测试可能是在原发肿瘤或转移性沉积物的新鲜（冷冻或 RNA-later）或石蜡包埋标本上进行的，或者是在从血浆中提取的无细胞 DNA 上进行的，并且必须显示出5.0 节中定义的潜在可操作基因组变异，或 IHC 的蛋白质过表达。
- 能够理解并愿意签署书面知情同意书/同意文件
- 根据第 7.0 节中描述的标准，具有肿瘤基因组谱，使用本研究中包含的一种已批准的靶向抗癌疗法进行治疗具有潜在的临床益处。
- 对于口服药物，患者必须能够吞咽和耐受口服药物，并且必须没有已知的吸收不良综合征。
- 由于药物治疗对发育中的胎儿存在风险，有生育能力的女性和男性必须同意使用高效避孕（激素或屏障避孕方法；禁欲）结合抑制排卵（宫内节育器 (IUD) 、宫内激素释放系统 (IUS)、双侧输卵管阻塞、伴侣输精管切除术或性禁欲）在研究参与期间，以及完成研究治疗后的 4 至 24 个月（取决于个别药物的 SPC）。 如果女性在参与本研究时怀孕或怀疑自己怀孕，或者如果她是本研究男性参与者的伴侣并且在他参与本研究时怀孕，她应该立即通知她或她伴侣的治疗医生，因为以及她的产科医生。 怀孕的女性研究患者必须立即停止接受任何研究治疗。 男性患者应避免使女性伴侣怀孕。 男性研究患者，即使手术绝育，（即 输精管结扎术后）必须同意以下其中一项：在整个研究治疗期间和最后一次研究药物给药后 4 个月内实施有效的屏障避孕，或完全戒除性交。
排除标准：
- 持续毒性 > CTCAE 2 级，与注册前 4 周内完成的抗肿瘤治疗相关的周围神经病变除外。 正在进行≥ CTCAE 3 级周围神经病变的患者将被排除在外。
- 先前使用所选研究药物治疗过相同的恶性肿瘤。
- 如果患者的肿瘤具有已知赋予对本研究中可用的抗癌剂耐药性的基因组变异，则患者将没有资格接受该药物，但将有资格接受本研究中可用的其他药物，如果所有纳入和排除该药物符合标准。
- 患者正在接受任何其他抗癌疗法（细胞毒疗法、生物疗法、放射疗法或荷尔蒙疗法，而不是替代疗法），但开具处方用于支持性治疗但可能具有抗癌作用的药物除外（例如，醋酸甲地孕酮、双膦酸盐）或正在进行的前列腺癌去势治疗。 这些药物必须在参加本研究前 ≥ 1 个月开始使用。 患者可能正在服用华法林、低分子肝素或直接因子 Xa 抑制剂，除非此类疗法被药物特异性排除标准禁止。
- 怀孕或哺乳的女性患者。 拒绝采用高效避孕方法的男性和女性患者。
根据治疗医师的意见，通过连续影像学确定的已知进行性脑转移或神经功能下降的患者不符合条件。 如果患者在注册前 3 个月内没有经历过癫痫发作或神经系统状态没有临床显着变化，则之前接受过治疗的脑转移患者符合条件。 所有先前接受过治疗的脑转移患者必须在完成治疗后临床稳定至少 1 个月，并在研究登记前停用类固醇治疗 1 个月。
GBM 患者特有的其他排除标准：
- 需要抗惊厥治疗的患者必须服用非酶诱导抗癫痫药物（非 EIAED）。 禁止使用 EIAED。 之前使用 EIAED 的患者必须在随机分组前至少 2 周转为非 EIAED。
- 进展诊断前三个月内未接受放疗。
- 除非经组织学证实复发，否则不得进行剂量超过 65 Gy 的放射治疗、立体定向放射外科手术或近距离放射治疗。
- 先前存在心脏病的患者，包括不受控制或有症状的心绞痛、不受控制的房性或室性心律失常，或有症状的充血性心力衰竭，不符合条件。
- 已知左心室射血分数 (LVEF) < 40% 的患者不符合条件。
- 研究治疗首次给药前 4 个月内患有中风（包括 TIA）或急性心肌梗塞的患者不符合资格
- 治疗开始后 1 个月内发生急性消化道出血的患者不符合条件。
- 患有任何其他具有临床意义的医学病症的患者，根据治疗医师的意见，这使得患者不希望参加研究或可能危及对研究要求的依从性，包括但不限于：持续或活动性感染，显着不受控制的高血压、严重的精神疾病情况，或预期或计划的抗癌治疗或手术。
- 不符合研究者所选药物的药物特定资格要求的患者没有资格接受该药物。
- 其疾病无法通过放射成像或体检（例如，仅血清肿瘤标志物升高）无法测量或评估的患者不符合条件。
- 已知对研究药物（活性物质或任何赋形剂）过敏/超敏反应的患者。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：艾乐替尼
Alectinib 适用于具有可能被 Alectinib 靶向的分子肿瘤特征的患者。
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Alectinib 治疗患有晚期实体瘤、多发性骨髓瘤或 B 细胞非霍奇金淋巴瘤的患者，这些患者不符合标签上治疗的条件，但根据其分子肿瘤特征，可能预期 Alectinib 具有抗肿瘤活性。
其他名称：
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实验性的：阿替珠单抗
Atezolizumab 适用于具有可能被 Atezolizumab 靶向的分子肿瘤特征的患者。
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Atezolizumab 治疗患有晚期实体瘤、多发性骨髓瘤或 B 细胞非霍奇金淋巴瘤的患者，这些患者不符合标签治疗的条件，但根据其分子肿瘤特征，可能预期 Atezolizumab 具有抗肿瘤活性。
其他名称：
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实验性的：阿维单抗
Avelumab 适用于具有可能被 Avelumab 靶向的分子肿瘤特征的患者。
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Avelumab 治疗患有晚期实体瘤、多发性骨髓瘤或 B 细胞非霍奇金淋巴瘤的患者，这些患者不符合标签治疗的条件，但根据其分子肿瘤概况，可能预期 Avelumab 具有抗肿瘤活性。
其他名称：
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实验性的：阿昔替尼
Axitinib 适用于具有可能被 Axitinib 靶向的分子肿瘤特征的患者。
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阿西替尼治疗患有晚期实体瘤、多发性骨髓瘤或 B 细胞非霍奇金淋巴瘤的患者，这些患者不符合标签治疗的条件，但根据其分子肿瘤特征，可能预期阿西替尼具有抗肿瘤活性。
其他名称：
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实验性的：厄洛替尼
厄洛替尼适用于具有可能被厄洛替尼靶向的分子肿瘤特征的患者。
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厄洛替尼治疗患有晚期实体瘤、多发性骨髓瘤或 B 细胞非霍奇金淋巴瘤的患者，这些患者不符合标签治疗的条件，但根据其分子肿瘤特征，厄洛替尼可能具有抗肿瘤活性。
其他名称：
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实验性的：维罗非尼加考比替尼（组合）
Vemurafenib 加 Cobimetinib（联合治疗）适用于具有可能被 Vemurafenib 加 Cobimetinib 靶向的分子肿瘤特征的患者。
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Vemurafenib 加 Cobimetinib 治疗患有晚期实体瘤、多发性骨髓瘤或 B 细胞非霍奇金淋巴瘤的患者，这些患者不符合标签上治疗的条件，但根据其分子肿瘤可能预期 Vemurafenib 加 Cobimetinib 的抗肿瘤活性轮廓。
其他名称：
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实验性的：曲妥珠单抗加帕妥珠单抗（组合）
曲妥珠单抗加帕妥珠单抗（联合治疗）用于分子肿瘤特征可能被曲妥珠单抗加帕妥珠单抗靶向的患者。
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曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗治疗患有晚期实体瘤、多发性骨髓瘤或 B 细胞非霍奇金淋巴瘤的患者，这些患者不符合标签上治疗的条件，但根据其分子肿瘤可能预期曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗具有抗肿瘤活性轮廓。
其他名称：
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实验性的：曲妥珠单抗
Trastuzumab emtansin 适用于具有可能被 Trastuzumab emtansin 靶向的分子肿瘤特征的患者。
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Trastuzumab emtansine 治疗患有晚期实体瘤、多发性骨髓瘤或 B 细胞非霍奇金淋巴瘤的患者，这些患者不符合标签治疗的条件，但根据其分子肿瘤概况，可能预期 Trastuzumab emtansine 的抗肿瘤活性。
其他名称：
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实验性的：维莫吉布
Vismodegib 适用于具有可能被 Vismodegib 靶向的分子肿瘤特征的患者。
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Vismodegib 治疗患有晚期实体瘤、多发性骨髓瘤或 B 细胞非霍奇金淋巴瘤的患者，这些患者不符合标签治疗的条件，但根据其分子肿瘤概况，可能预期 Vismodegib 具有抗肿瘤活性。
其他名称：
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实验性的：尼拉帕尼
Niraparib 适用于具有可能被 Niraparib 靶向的分子肿瘤特征的患者。
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Niraparib 治疗患有晚期实体瘤、多发性骨髓瘤或 B 细胞非霍奇金淋巴瘤的患者，这些患者不符合标签上治疗的条件，但根据其分子肿瘤特征，可能预期 Niraparib 具有抗肿瘤活性。
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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反应速度
大体时间：16周
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根据 RECIST 的响应
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16周
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合作者和调查者
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (预期的)
研究完成 (预期的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
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