偏头痛的生物标志物：基于 CGRP 单克隆抗体反应者分层的概念验证研究 (BIOMIGA)

近 15% 的欧洲公民患有偏头痛及其合并症。 偏头痛是第二大致残性慢性神经系统疾病，对受影响者、他们的亲属和社会的生活造成毁灭性影响。 偏头痛表现为持续 4-72 小时的反复发作，其特征是严重的头痛，通常是搏动性的，伴有恶心、照片和声音恐惧症、呕吐、认知缺陷、严重的情绪困扰和完全残疾。 如果没有得到诊断和适当治疗，偏头痛会转变成慢性形式（每月头痛 15 天或更多天），通常与急性药物过度使用和严重的合并症（如抑郁症、焦虑症和恐慌症）有关。

与偏头痛相关的残疾与发作频率密切相关。 流行病学研究表明，在欧洲，34$ 的偏头痛患者每月头痛超过 5 天，普通人群中有 1-3% 的偏头痛每月头痛超过 15 天，因此符合慢性偏头痛 (CM) 的诊断条件。

偏头痛是一种遗传驱动的慢性“神经感觉”障碍，其中发作的不可预测的复发受到大脑与来自内部或外部环境的动态感觉刺激的微调相互作用的可变效率的调节。

偏头痛可被视为一种影响大脑多个区域的循环功能障碍，涉及多种途径，最终导致脑膜中三叉神经血管传入神经过度激活，局部释放血管活性物质（降钙素基因相关肽 - CGRP）和神经炎症级联反应的激活。

与其他几种慢性神经系统疾病不同，偏头痛可以成功治疗和预防。 不幸的是，由于可用的非特异性治疗药物：钙拮抗剂、β-受体阻滞剂、抗抑郁药、抗癫痫药和仅用于慢性偏头痛的肉毒杆菌毒素-A，这仅适用于患者亚组且持续时间有限。 这是该疾病复杂的病理生理学的直接结果，但主要是而且更重要的是，完全没有疾病的生物标志物和对可用药物的反应。

在过去的几年里，确实付出了巨大的努力来识别偏头痛的生物标志物，尤其是对于慢性偏头痛。 功能成像为慢性偏头痛的发作产生和成像生物标志物的潜在机制提供了重要线索，而表观遗传过程——尤其是 DNA 甲基化——可能在偏头痛的表型表达中发挥重要作用已经变得很明显。 发作的复发和神经元活动的相关变化可能确实会引起改变突触可塑性的表观遗传变化，从而导致更频繁的偏头痛发作并最终促进前馈回路中稳定的表观遗传变化。 考虑到在偏头痛发作期间 CGRP 水平在颈外静脉中增加的开创性观察，CGRP 的循环水平也被评估为偏头痛的可能外周生物标志物。

2018 年下半年标志着偏头痛治疗的一场革命：针对 CGRP 或其受体的单克隆抗体 (mAB) 的出现。 事实证明，它们在降低偏头痛发作频率方面安全有效，代表了针对导致偏头痛发作的级联事件中特定步骤的第一类预防药物。 临床试验的结果表明，大约 1/3 的患者反应良好（头痛天数减少 >75%），而 1/3 的患者反应无或反应差（

CGRP 靶向 mAB 不会干扰其他系统或药物。 因此，可以将患者分为有反应者和无反应者这一事实创造了一个独特的机会，可以更好地了解临床相似患者的反应差异，并通过这种方式对偏头痛的病理生理学提供前所未有的见解，从而使偏头痛领域朝着病理生理驱动的分类。

几十年来，偏头痛科学界一直在寻找与该疾病或其对治疗的反应相关的生物标志物。 不幸的是，迄今为止还没有一个得到验证。 这种失败可能与多种原因有关：偏头痛相关生物过程的复杂性和动态性（发作与发作前发作间期）、神经递质的多样性（5-羟色胺多巴胺、神经肽等）、神经解剖结构（周围神经元） ，中央）和疾病表达的个体差异。 此外，以往研究失败的原因还与研究之间在方法、人群和终点方面的变异性有关，这导致了结果不一致和估计精度低。

现在，专门针对偏头痛疾病生物学步骤的一类选择性预防药物已经问世，这促使人们有可能根据药理反应对偏头痛患者进行精确分层。 高通量技术的可用性为通过从复杂和异质的数据集中提取有意义的特征来识别复杂疾病的分子标记提供了前所未有的机会。 彻底分层人群的分子生物标志物可以与深度临床表型分析以及与偏头痛相关的表观遗传学、药物遗传学和神经影像学变量相结合。 偏头痛特异性动物模型的可用性也有助于识别和坚定地放置偏头痛难题的重要部分。

在此背景下，基于临床和临床前输入并包括表型、遗传、神经影像学和动物数据的混合数据驱动和基于知识的方法将提供大量信息数据集，可以使用机器和深度学习算法进行有效分析以进行特征选择、建模和随后的交叉验证，最终产生一个精确、稳健和可重复的模型，用于预测偏头痛对特定针对性预防治疗的反应。 这将是治疗决策过程中的关键一步，特别是对于最严重和最致残的偏头痛，慢性偏头痛。 它还将在该领域提供额外的积极影响，例如为病理生理学驱动的诊断奠定基础，同样重要的是，为欧洲决策者和医疗保健提供者提供强有力的科学证据，以优化资源分配和合理化获得偏头痛患者的护理。 设想患者参与研究的规划和实施，以确保项目方法和结果符合他们的需求和期望，从而有利于转化为临床实践。

靶向 CGRP 的单克隆抗体 (CGRP-mAB) 已被证明可有效预防偏头痛。 它们是不穿过血脑屏障的大分子，具有较长的半衰期（20-45 天）并且不发生药理学相互作用。 它们是肠胃外给药，这保证了更少的个体差异和更好的治疗依从性。

CGRP-mAB 已在多项 II 期和 III 期随机对照临床试验中证明安全有效，并被 FDA 和欧洲药品管理局 (EMA) 批准作为偏头痛的预防性治疗。 已对四种 CGRP-mAB 进行了研究，其中 3 种已于 2018 年底和 2019 年获得 EMA 批准：erenumab、galcanezumab 和 fremanezumab。

大量证据表明，CGRP-mAB 在大约 50% 的受试者中引起 50% 的反应（每月头痛天数减少 50%），在 30-40% 的患者中产生 75% 的反应。 后一组，从现在开始被定义为“优秀反应者”，代表了一个有趣的偏头痛受试者亚组，其疾病可能特别依赖于 CGRP 相关通路。 因此，靶向 CGRP 的 mAB 的可用性以及它们在相关受试者亚组中的功效的证明促使一种强大的工具来精确地解决该疾病潜在的机制和途径的一个子集。

CGRP 靶向 mAB 不会干扰其他系统或药物。 因此，可以将患者精确地分为极好反应者和无反应者这一事实创造了一个独特的新机会，可以揭示迄今为止在具有相同诊断的患者之间隐藏的差异，并通过这种方式为偏头痛的病理生理学提供前所未有的见解。 最终，这将使偏头痛领域朝着反应者的神经生物学定义和病理生理学驱动的分类方向发展。 定义这种反应的预测因子将反过来允许获得更具成本效益的偏头痛医疗保健方法。 基于与欧洲偏头痛和头痛联盟 (EMHA) 的长期合作，预计患者将参与计划和实施研究，该联盟已协调​​并参与了本提案的准备工作。

表观遗传学在导致发作性偏头痛 (EM) 转变为慢性偏头痛 (CM) 的生物学事件全景中越来越重要。 偏头痛发作的频繁复发可能确实会促进前馈回路中稳定的表观遗传变化，从而改变突触可塑性。 到目前为止，与偏头痛慢性化相关的最重要的相关 CpG 位点是 SH2D5、NPTX2 和 RAMP1，这三个脑表达基因参与突触可塑性和 CGRP 调制的调节。 然而，DNA 甲基化是一种对许多细胞活动至关重要的稳定的表观遗传化学标记，其特定特征是否可以预测偏头痛患者预防性治疗的临床反应尚不清楚。

神经影像学 功能影像学研究彻底改变了这一领域，并为偏头痛机制提供了独特的神经解剖学和功能学见解。 功能成像显示偏头痛的病理生理学关键涉及下丘脑-丘脑-脑干网络。 药理学成像已经开始阐明药物如何在偏头痛中发挥作用。

将结构和功能成像参数结合使用和不使用外部输入将为我们提供独特的机会来表征对 CGRP_targeting 抗体有反应的患者与那些没有反应的患者。 然后，这些数据将成为动物项目和机器学习算法的一个额外的强大来源。

该提案的首要目标和主要目标是鉴定慢性偏头痛（最严重和最致残的偏头痛）对 CGRP 靶向 mAb 治疗反应的预测性生物标志物。

筛选将在访视 1（第 0 个月）时进行。 患者将签署知情同意书，并被指示填写头痛日记，并在 1 个月（+2 天）后返回访问 2（V2）。 在 V2 中，在验证纳入/排除标准后，登记的受试者将填写协议量表（残疾评估-每月 MIDAS、头痛影响测试 6 (HIT-6)-、抑郁症-贝克抑郁量表、BDI-II-、焦虑症- 贝克焦虑量表、贝克焦虑量表 (BAI) - 生活质量 - MSQ- 偏头痛发作的主观认知障碍量表 - Mig-SCog - 合并症、急性药物摄入量、焦虑和抑郁 - 贝克量表 - 和急诊室使用)，他们将接受血液采样、神经影像学检查，并接受第一次治疗。

健康对照将在 V1 进行筛选，并在验证纳入/排除标准的满足度和签署知情同意书后，将填写协议量表，他们将接受血液采样和神经影像学检查。

CGRP 靶向单克隆抗体的第一剂（根据当地卫生当局批准的适应症定义）将在医院就诊期间进行。

患者将接受 2 次额外剂量的药物，并接受有关自我注射方式和他们将进行自我注射当天具体指征的培训。 他们还将收到头痛日记和相关说明，以便在接下来的 3 个月内定期填写。

预计健康对照无药物治疗。

在筛选、基线和 3 个月的治疗期间，不允许同时进行偏头痛预防性治疗。

允许使用流产药物，但类型和配方在研究期间应保持稳定。 有关它们的剂量和频率的数据将被记录下来。

第 1 天后的 30（第 4 周）和 60（第 8 周）天将安排远程访问，以监测患者的健康状况，提醒治疗计划并收集头痛日记中的数据（访问 3 和 4）。

在第 5 次访问（第 12 周）时，所有偏头痛受试者将接受：

• 残疾评估（MIDAS、HIT-6）、工作障碍（WPAI 量表）、急性药物摄入评估、焦虑和抑郁、生活质量 (MSQ)、急诊室使用。
• 通过头痛日记评估治疗效果（偏头痛天数/月）
• 使用经过验证的患者报告结果 (PRO) 评估治疗满意度。

优秀的反应者和无反应者也将接受神经影像学评估：3Tesla 磁共振成像 (MRI) 涉及结构 (sMRI) 静息态 MRI (rsMRI)、动脉自旋标记 (ASL) 和扩散张量成像 (DTI)。