BIOmarker von Migräne: eine Proof-of-Concept-Studie basierend auf der Stratifizierung von Respondern auf monoklonale CGRP-Antikörper (BIOMIGA)

Fast 15 % der europäischen Bürger leiden unter Migräne und ihren Begleiterkrankungen. Migräne ist die am zweithäufigsten beeinträchtigende chronische neurologische Erkrankung mit verheerenden Auswirkungen auf das Leben der Betroffenen, ihrer Angehörigen und der Gesellschaft. Migräne manifestiert sich in wiederkehrenden Attacken, die 4–72 Stunden andauern und durch starke Kopfschmerzen gekennzeichnet sind, oft pochend, verbunden mit Übelkeit, Photo- und Phonophobie, Erbrechen, kognitiven Defiziten, schwerer emotionaler Belastung und vollständiger Behinderung. Wenn Migräne nicht diagnostiziert und angemessen behandelt wird, kann sie sich in eine chronische Form verwandeln (15 oder mehr Tage mit Kopfschmerzen/Monat), die oft mit akutem Medikamentenübergebrauch und schweren Komorbiditäten wie Depressionen, Angstzuständen und Panikstörungen einhergeht.

Die mit Migräne verbundene Behinderung hängt eng mit der Häufigkeit der Attacken zusammen. Epidemiologische Studien zeigen, dass in Europa 34% der Migränepatienten an mehr als 5 Kopfschmerztagen pro Monat leiden und 1-3% der Allgemeinbevölkerung an mehr als 15 Tagen/Monat an Migräne leiden, was für die Diagnose einer chronischen Migräne (CM) in Frage kommt.

Migräne ist eine genetisch bedingte, chronische „neurosensorische“ Störung, bei der die unvorhersehbare Wiederholung der Attacken durch die variable Effizienz des fein abgestimmten Zusammenspiels des Gehirns mit dynamischen sensorischen Reizen, die aus der inneren oder äußeren Umgebung stammen, moduliert wird.

Migräne kann als zyklische Funktionsstörung angesehen werden, die mehrere Bereiche des Gehirns betrifft und mehrere Wege umfasst, die letztendlich zu einer übermäßigen Aktivierung von trigeminovaskulären Afferenzen in den Hirnhäuten mit lokaler Freisetzung von vasoaktiven Substanzen (Calcitonin-Gen-Related-Peptid – CGRP) führen Aktivierung der neuroinflammatorischen Kaskade.

Im Gegensatz zu einigen anderen chronischen neurologischen Erkrankungen kann Migräne erfolgreich behandelt und verhindert werden. Leider gilt dies aufgrund des unspezifischen therapeutischen Arsenals nur für Untergruppen von Patienten und für einen begrenzten Zeitraum: Calciumantagonisten, Betablocker, Antidepressiva, Antiepileptika und nur bei chronischer Migräne Onabotulinumtoxin-A. Dies ist die direkte Folge der komplexen Pathophysiologie der Krankheit, aber vor allem und vor allem durch das völlige Fehlen von Biomarkern der Krankheit und des Ansprechens auf verfügbare Medikamente.

In den letzten Jahren wurden tatsächlich enorme Anstrengungen unternommen, um Biomarker der Migräne zu identifizieren, insbesondere für die chronische Form. Die funktionelle Bildgebung hat wichtige Hinweise auf die zugrunde liegende Maschinerie der Angriffsgenerierung und die Bildgebung von Biomarkern für chronische Migräne geliefert, während es offensichtlich geworden ist, dass epigenetische Prozesse – insbesondere DNA-Methylierung – eine wichtige Rolle bei der phänotypischen Ausprägung von Migräne spielen können. Das Wiederauftreten von Attacken und die damit verbundenen Veränderungen der neuronalen Aktivität können tatsächlich epigenetische Veränderungen verursachen, die die synaptische Plastizität verändern, was zu häufigeren Migräneattacken führt und letztendlich stabile epigenetische Veränderungen in einer Feed-Forward-Schleife fördert. Zirkulierende CGRP-Spiegel wurden auch als möglicher peripherer Biomarker von Migräne unter Berücksichtigung der wegweisenden Beobachtungen, dass die CGRP-Spiegel in der äußeren Jugularvene während eines Migräneanfalls ansteigen, bewertet.

Die zweite Hälfte des Jahres 2018 markierte eine Revolution in der Behandlung von Migräne: das Aufkommen der gegen CGRP oder seinen Rezeptor gerichteten monoklonalen Antikörper (mABs). Sie erwiesen sich als sicher und wirksam bei der Verringerung der Migränehäufigkeit und stellen die erste Klasse präventiver Medikamente dar, die auf einen bestimmten Schritt in der Kaskade von Ereignissen abzielen, die zum Migräneanfall führen. Ergebnisse aus klinischen Studien haben gezeigt, dass etwa 1/3 der Patienten ausgezeichnet ansprechen (>75 % weniger Kopfschmerztage), während 1/3 Patienten nicht oder schlecht ansprechen (

Auf CGRP gerichtete mABs stören andere Systeme oder Medikamente nicht. Folglich schafft die Tatsache, dass Patienten als Responder und Non-Responder stratifiziert werden können, eine einzigartige Gelegenheit, den Unterschied des Ansprechens bei klinisch gleichen Patienten besser zu verstehen und dadurch beispiellose Einblicke in die Pathophysiologie der Migräne zu liefern, die es dem Migränefeld ermöglichen, sich in Richtung zu bewegen eine pathophysiologisch getriebene Klassifikation.

Seit Jahrzehnten sucht die wissenschaftliche Gemeinschaft der Migräne nach Biomarkern, die mit der Krankheit oder ihrem Ansprechen auf die Behandlung in Zusammenhang stehen. Leider wurde bis heute keine validiert. Dieses Versagen ist wahrscheinlich auf mehrere Gründe zurückzuführen: die komplexe und dynamische Natur der Migräne-assoziierten biologischen Prozesse (Attacke vs. prä-post-interiktale Phase), die Vielzahl von Neurotransmittern (Serotonin, Dopamin, Neuropeptide usw.), die neuroanatomischen Strukturen (peripher , Mitte) und die interindividuelle Variabilität der Krankheitsausprägung. Darüber hinaus sind die Gründe für das Scheitern früherer Studien auch mit der Variabilität zwischen den Studien in Bezug auf Methodik, Population und Endpunkte verbunden, was zu widersprüchlichen Ergebnissen und einer geringen Schätzgenauigkeit geführt hat.

Jetzt ist eine selektive Klasse von Präventivmedikamenten verfügbar geworden, die speziell auf einen biologischen Schritt der Migräneerkrankung abzielen, was die Möglichkeit eröffnet, Migränepatienten auf der Grundlage ihrer pharmakologischen Reaktion genau zu stratifizieren. Die Verfügbarkeit von Hochdurchsatztechnologien bietet beispiellose Möglichkeiten, molekulare Marker komplexer Krankheiten zu identifizieren, indem aussagekräftige Signaturen aus komplexen und heterogenen Datensätzen extrahiert werden. Molekulare Biomarker gründlich stratifizierter Populationen können mit tiefer klinischer Phänotypisierung und auch mit epigenetischen, pharmakogenetischen und neuroimaging-Variablen kombiniert werden, die für Migräne relevant sind. Die Verfügbarkeit migränespezifischer Tiermodelle trägt auch dazu bei, wichtige Teile des Migräne-Puzzles zu identifizieren und fest zu platzieren.

Vor diesem Hintergrund wird ein hybrider datengesteuerter und wissensbasierter Ansatz, der auf klinischen und präklinischen Eingaben aufbaut und Phänotyp-, genetische, Neuroimaging- und Tierdaten umfasst, einen großen informativen Datensatz liefern, der mit Maschinen- und Deep-Learning-Algorithmen zur Merkmalsauswahl effektiv analysiert werden kann , Modellierung und für die anschließende Kreuzvalidierung, um letztendlich ein präzises, robustes und reproduzierbares Modell zur Vorhersage des Ansprechens von Migräne auf eine spezifisch gezielte präventive Behandlung zu erhalten. Dies wird ein entscheidender Schritt im therapeutischen Entscheidungsprozess sein, insbesondere bei der schwersten und behinderndsten Form der Migräne, der chronischen Migräne. Es wird auch zusätzliche positive Auswirkungen auf diesem Gebiet haben, wie z. B. die Grundlage für eine pathophysiologisch orientierte Diagnose und, ebenso wichtig, belastbare wissenschaftliche Beweise für europäische Entscheidungsträger und Gesundheitsdienstleister zur Optimierung der Verteilung von Ressourcen und Rationalisierung des Zugangs zu Betreuung von Migränepatienten. Die Einbeziehung von Patienten ist sowohl bei der Planung als auch bei der Durchführung der Studie vorgesehen, um sicherzustellen, dass die Projektmethodik und -ergebnisse ihren Bedürfnissen und Erwartungen entsprechen, wodurch die Übertragung in die klinische Praxis begünstigt wird.

Monoklonale Antikörper, die auf CGRP (CGRP-mABs) abzielen, haben sich bei der vorbeugenden Behandlung von Migräne als wirksam erwiesen. Sie sind große Moleküle, die die Blut-Hirn-Schranke nicht überwinden, eine lange Halbwertszeit (20-45 Tage) haben und pharmakologisch nicht interagieren. Sie werden parenteral verabreicht, was weniger intraindividuelle Schwankungen und eine bessere Therapietreue gewährleistet.

CGRP-mABs haben sich in mehreren randomisierten, kontrollierten klinischen Studien der Phasen II und III als sicher und wirksam erwiesen und wurden von der FDA und der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) als vorbeugende Behandlung von Migräne zugelassen. Vier CGRP-mAk wurden untersucht und 3 von ihnen wurden Ende 2018 und 2019 von der EMA zugelassen: Erenumab, Galcanezumab und Fremanezumab.

Zahlreiche Beweise deuten darauf hin, dass CGRP-mABs bei etwa 50 % der Probanden eine 50 %ige Reaktion (50 %ige Reduzierung der monatlichen Kopfschmerztage) und bei 30–40 % der Patienten eine 75 %ige Reaktion hervorrufen. Die letztgenannte Gruppe, von nun an als „Excellent Responders“ definiert, stellt eine interessante Untergruppe von Migränepatienten dar, deren Erkrankung wahrscheinlich besonders von CGRP-bezogenen Signalwegen abhängt. Daher ist die Verfügbarkeit von mABs, die auf CGRP abzielen, zusammen mit dem Nachweis ihrer Wirksamkeit in relevanten Untergruppen von Probanden ein beeindruckendes Instrument, um genau eine Untergruppe von Mechanismen und Signalwegen anzugehen, die der Krankheit zugrunde liegen.

Auf CGRP gerichtete mABs stören andere Systeme oder Medikamente nicht. Folglich schafft die Tatsache, dass Patienten genau in ausgezeichnete Responder und Non-Responder stratifiziert werden können, eine einzigartige neue Möglichkeit, bisher verborgene Unterschiede zwischen Patienten mit der gleichen Diagnose aufzudecken, und liefert dadurch beispiellose Einblicke in die Pathophysiologie der Migräne. Letztendlich wird dies es dem Migränefeld ermöglichen, sich in Richtung einer neurobiologischen Definition von Respondern und einer pathophysiologisch orientierten Klassifizierung zu bewegen. Die Definition von Prädiktoren für diese Reaktion wird es wiederum ermöglichen, einen kostengünstigeren Ansatz für die Migräneversorgung zu erhalten. Die Einbeziehung von Patienten ist sowohl bei der Planung als auch bei der Durchführung der Studie vorgesehen, basierend auf der langjährigen Zusammenarbeit mit der European Migraine and Headache Alliance (EMHA), die an der Ausarbeitung des vorliegenden Vorschlags ausgerichtet und beteiligt war.

Die Epigenetik gewinnt im Panorama der biologischen Ereignisse, die zur Umwandlung der episodischen Migräne (EM) in die chronische Migräne (CM) führen, zunehmend an Bedeutung. Das häufige Wiederauftreten von Migräneattacken kann tatsächlich stabile epigenetische Veränderungen in einer Feed-Forward-Schleife fördern und so die synaptische Plastizität verändern. Bisher sind die wichtigsten assoziierten CpG-Stellen im Zusammenhang mit der Chronifizierung der Migräne SH2D5, NPTX2 und RAMP1, drei im Gehirn exprimierte Gene, die an der Regulierung der synaptischen Plastizität und der CGRP-Modulation beteiligt sind. Es ist jedoch noch nicht bekannt, ob ein spezifisches Profil der DNA-Methylierung, die ein stabiler epigenetischer chemischer Marker ist, der für viele zelluläre Aktivitäten entscheidend ist, das klinische Ansprechen auf eine vorbeugende Therapie bei Migränepatienten vorhersagen kann.

Neuroimaging Studien zur funktionellen Bildgebung haben diesen Bereich revolutioniert und einzigartige neuroanatomische und funktionelle Einblicke in die Migränemaschinerie geliefert. Die funktionelle Bildgebung hat gezeigt, dass die Pathophysiologie der Migräne entscheidend Hypothalamo-Thalamo-Hirnstamm-Netzwerke umfasst. Die pharmakologische Bildgebung hat begonnen, Aufschluss darüber zu geben, wie Medikamente ihre Wirkung bei Migräne entfalten können.

Die Kombination von strukturellen und funktionellen Bildgebungsparametern mit und ohne externen Input wird uns die einzigartige Gelegenheit geben, Patienten, die auf CGRP_zielgerichtete Antikörper ansprechen, mit denen zu charakterisieren, die dies nicht tun. Diese Daten werden dann eine zusätzliche leistungsstarke Quelle für die Information von Tierprojekten und auch für maschinelle Lernalgorithmen sein.

Das übergeordnete und wichtigste Ziel dieses Vorschlags ist die Identifizierung prädiktiver Biomarker für das Ansprechen auf die Behandlung mit CGRP-gerichteten mAbs bei chronischer Migräne, der schwersten und behinderndsten Form der Migräne.

Das Screening wird bei Besuch 1 (Monat 0) durchgeführt. Die Patienten unterzeichnen die Einverständniserklärung und werden angewiesen, ein Kopfschmerztagebuch zu führen, und kommen nach 1 Monat (+2 Tage) für Besuch 2 (V2) zurück. Bei V2 füllen die eingeschriebenen Probanden nach Überprüfung der Einschluss-/Ausschlusskriterien die Protokollskalen aus (Beurteilung der Behinderung – monatlich MIDAS, Headache Impact Test 6 (HIT-6) –, Depression – Beck Depression Inventory, BDI-II –, Angst - Beck Anxiety Inventory, Beck Anxiety Inventory (BAI) -, Lebensqualität - MSQ- , subjektive kognitive Beeinträchtigungsskala für Migräneattacken - Mig-SCog -, Komorbiditäten, akute Medikamenteneinnahme, Angst und Depression - Beck-Skalen - und Verwendung in der Notaufnahme ), werden sie einer Blutentnahme und einer Neuroimaging unterzogen und erhalten die erste Behandlungsverabreichung.

Gesunde Kontrollpersonen werden bei V1 gescreent und füllen nach der Überprüfung der Erfüllung der Einschluss-/Ausschlusskriterien und der Unterzeichnung der Einverständniserklärung die Protokollskala aus, sie werden einer Blutentnahme und Neuroimaging unterzogen.

Die erste Dosis (definiert gemäß der von den örtlichen Gesundheitsbehörden genehmigten Indikation) des auf CGRP gerichteten monoklonalen Antikörpers wird während des Krankenhausbesuchs verabreicht.

Der Patient erhält 2 zusätzliche Dosen des Arzneimittels und eine Schulung zur Modalität der Selbstinjektion sowie eine genaue Angabe des Tages, an dem er die Selbstinjektion durchführen wird. Außerdem erhalten sie das Kopfschmerztagebuch und die dazugehörige Anleitung zum regelmäßigen Ausfüllen in den folgenden 3 Monaten.

Für gesunde Kontrollen ist keine medikamentöse Behandlung vorgesehen.

Während des Screenings, der Baseline und des 3-monatigen Behandlungszeitraums ist keine gleichzeitige vorbeugende Migränebehandlung zulässig.

Abortive Medikamente sind erlaubt, aber Art und Formulierung sollten während der Studie stabil gehalten werden. Daten über ihre Dosen und Häufigkeiten werden aufgezeichnet.

Ein Fernbesuch wird 30 (Woche 4) und 60 (Woche 8) Tage nach Tag 1 geplant, um den Gesundheitszustand des Patienten zu überwachen, den Behandlungsplan zu erinnern und die Daten aus den Kopfschmerztagebüchern zu sammeln (Besuch 3 und 4).

Bei Besuch 5 (Woche 12) werden alle Migräne-Probanden:

• Bewertung der Behinderung (MIDAS, HIT-6), Arbeitsbeeinträchtigung (WPAI-Skala), Bewertung der akuten Medikamenteneinnahme, Angst und Depression, Lebensqualität (MSQ), Nutzung der Notaufnahme.
• Beurteilung der Behandlungswirksamkeit durch die Kopfschmerztagebücher (Migränetage/Monat)
• Bewertung der Behandlungszufriedenheit mit validierten Patientenberichten (PROs).

Hervorragende Responder und Non-Responder werden auch einer Neuroimaging-Bewertung unterzogen: 3-Tesla-Magnetresonanztomographie (MRT) mit struktureller (sMRI), Ruhezustands-MRT (rsMRI), Arterial Spin Labeling (ASL) und Diffusion Tensor Imaging (DTI).