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ARB/NEP 抑制引起低血压反应的机制 - 目标 3

2026年3月12日 更新者：Nancy Brown、Yale University
这是一项双盲、随机、2 x 2 交叉（阿瑞匹坦与安慰剂），在 Entresto LCZ696（50 mg 剂量）开始期间和 Entresto 稳态（200 mg bid 剂量或最高耐受剂量）期间。

研究概览

地位

完全的

条件

干预/治疗

详细说明

LCZ696，血管紧张素受体阻滞剂 (ARB) 缬沙坦与脑啡肽酶抑制剂（NEP，中性内肽酶 24.11）的分子复合物 在 PARADIGM-HF 试验中，与依那普利相比，沙库巴曲降低了心力衰竭 (HF)、射血分数 (EF) 降低以及脑利钠肽 (BNP) 或 N-末端 pro-BNP (NT-proBNP) 患者的死亡率。 PIONEER-HF 研究证明了 LCZ696 在预防急性失代偿性 HF 患者再次住院方面的疗效。

LCZ696 在心力衰竭中未得到充分利用，部分原因是担心低血压。 NEP 降解几种血管舒张肽，包括缓激肽、P 物质和脑型利钠肽。 内源性物质 P 的降解减少可能导致 LCZ696 开始时通过血管扩张或通过增加尿钠排泄和利尿作用导致低血压。 使用阿瑞吡坦拮抗 NK1 受体有望阻止这种效应。

目标

这项机械随机、双盲、交叉设计研究的主要目标是：

主要目的是检验内源性物质 P 有助于 ARB/NEP 抑制作用在开始时对血压、尿钠排泄和利尿作用的影响的假设。

次要目的是检验内源性 P 物质有助于 ARB/NEP 抑制对血压、尿钠排泄和滴定后利尿作用的影响的假设。

将招募八十 (80) 名符合所有纳入/排除标准的稳定性心力衰竭受试者。 符合条件的受试者将在每个研究日之前收集尿液 24 小时，以测量体积、钠和钾。 在研究开始时，他们将停止使用常规的血管紧张素转换酶 (ACE) 抑制剂或 ARB。 在 48 小时清除后，他们将接受一个研究日，在这一天，他们将接受单剂量 50 mg LCZ696。 他们还将随机接受 NK1 受体拮抗剂阿瑞匹坦或安慰剂载体（双盲）。 96 小时清除后，他们将重复研究日并接受单剂量 50 mg LCZ696 和相反的研究药物（阿瑞吡坦或安慰剂）。 完成两个急性研究日后，受试者将服用 LCZ696 50 mg bid 两周，然后服用 LCZ696 100 mg bid 三周，然后 LCZ696 200 mg bid，遵循 TITRATION 研究的保守向上滴定方案。 继续向上滴定的标准出现在完整的研究方案中。 在 200 mg bid 或最高耐受剂量的第 7 天和第 10 天，受试者将再次接受另外两天的研究，间隔三天，期间他们被随机分配接受阿瑞匹坦或安慰剂。

研究类型

介入性

注册 (实际的)

46

阶段

  • 第四阶段

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 美国
    • Connecticut
      • New Haven、Connecticut、美国、06520
        • Yale New Haven Hospital

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

18年 及以上 (成人、年长者)

接受健康志愿者

不

描述

纳入标准：

  1. 黑人和白人男人和女人

  2. 射血分数 (EF) 降低的稳定患者

    1. EF≤55%，且
    2. 纽约心脏协会 (NYHA) I、II 或 III 级心力衰竭 (HF) 症状史
    3. 稳定的临床症状，包括最近三个月没有住院，或者如果仅因 HF 初步诊断住院一次则为一个月
    4. 谁还没有服用 LCZ696
  3. 用稳定剂量的血管紧张素转换酶抑制剂 (ACEi) 或血管紧张素受体阻滞剂 (ARB) 和 β 受体阻滞剂（除非禁忌或不耐受）治疗至少 4 周
  4. 对于 NYHA II 级或 III 级 HF 和 EF ≤35% 的患者，使用稳定剂量的盐皮质激素受体 (MR) 拮抗剂治疗至少 4 周，除非由于肾功能或不良反应而不可能

  5. 对于女性受试者，必须满足以下条件：

    1. 至少一年的绝经后状态
    2. 手术后绝育状态
    3. 或者如果有生育能力，使用屏障避孕方法或口服避孕药并且愿意在每个研究日接受尿液 β-HCG 检测
  6. 年龄 18 岁或以上

排除标准：

  1. 对任何研究药物、类似化学类别的药物、ACEi、ARB 或中性内肽酶抑制剂 (NEPi) 的超敏反应或过敏史，以及已知或疑似研究药物的禁忌症
  2. 血管性水肿史
  3. 最近 3 个月内失代偿性 HF 的病史（慢性 HF 恶化表现为需要静脉内治疗或住院治疗的体征和症状）或一个月内如果仅因 HF 初步诊断住院一次
  4. 心脏移植史或在移植名单上或使用左心室辅助装置
  5. 有症状的低血压和/或收缩压 (SBP) 在筛选时 <100 mmHg 或在研究期间 <95 mmHg
  6. 筛选时或研究期间血清钾 >5.2 mmol/L

  7. 肾功能受损（eGFR <30mL/min/1.73 m2) 由四变量肾脏疾病饮食修正 (MDRD) 方程确定，其中血清肌酐 (Scr) 以 mg/dL 表示，年龄以年表示：

    一种。 eGFR（毫升/分钟/1.73 m2)=175 • Scr-1.154 • 年龄0.203 • （1.212 如果是黑人） • （0.742 如果是女性）

  8. 筛选前 6 个月内进行急性冠脉综合征、心脏、颈动脉或其他主要心血管手术、经皮冠状动脉介入治疗或颈动脉血管成形术
  9. 筛查后六个月内可能需要手术或经皮介入治疗的冠状动脉或颈动脉疾病
  10. 严重神经系统疾病史，如脑出血、中风、癫痫发作或短暂性脑缺血发作，并伴有临床显着的残余缺陷
  11. 伴有晕厥发作的室性心律失常病史
  12. 没有起搏器的症状性心动过缓或二度或三度房室传导阻滞
  13. 存在血流动力学显着的二尖瓣和/或主动脉瓣疾病，但继发于左心室 (LV) 扩张的二尖瓣反流除外
  14. 左室流出道存在其他血流动力学显着的阻塞性病变，包括主动脉瓣和主动脉瓣下狭窄
  15. 1型糖尿病
  16. 控制不佳的 2 型糖尿病 (T2DM)，定义为 HgbA1c >9%
  17. 在 T2DM 中，由于可能与 LCZ696 相互作用，将排除在入组前一个月使用二肽基肽酶 4 抑制剂
  18. 血细胞比容 <35%
  19. 母乳喂养和怀孕
  20. 免疫学或血液学疾病的病史或存在
  21. 恶性肿瘤病史未被治愈，非黑色素瘤皮肤癌除外
  22. 哮喘的诊断需要每周使用一次以上的吸入型 β 激动剂
  23. 造影剂超敏反应史
  24. 临床上显着的胃肠道损伤可能会影响药物吸收
  25. 胰腺炎病史或已知胰腺病变
  26. 有晚期纤维化或肝硬化证据的肝功能受损[如果研究人员认为临床相关性最小，则天冬氨酸氨基转氨酶 (AST) 和/或丙氨酸氨基转氨酶 (ALT) 趋于稳定]
  27. 任何需要定期服药的潜在或急性疾病，这些疾病可能对受试者构成威胁或使方案的实施或研究结果的解释变得困难，例如用非甾体类抗炎药治疗的关节炎
  28. 在过去一年内接受超过 5 mg 泼尼松或等效剂量的慢性全身性糖皮质激素治疗，或最近（在第一个研究日的 6 周内）接受突发剂量糖皮质激素治疗
  29. 用锂盐处理
  30. 酒精或药物滥用史
  31. 在研究前一个月内使用任何研究药物进行治疗
  32. 使受试者无法理解研究的性质、范围和可能的后果的精神状况
  33. 无法遵守方案，例如，不合作的态度，无法返回进行后续访问，以及完成研究的可能性不大

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：基础科学
  • 分配：随机化
  • 介入模型：交叉作业
  • 屏蔽：四人间

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：安慰剂，阿瑞匹坦，安慰剂，阿瑞匹坦
48 小时清除后，该组的参与者将服用 LCZ696 50 毫克和安慰剂（媒介物）。 在 96 小时清除期后，受试者将服用 LCZ696 50 mg 和阿瑞匹坦。 然后，参与者将在七周内进行 LCZ696 的滴定。 在 200 毫克 bid 或最高耐受剂量 LCZ696 的第 7 天和第 10 天，该组的参与者将分别接受安慰剂和阿瑞匹坦。
药品：LCZ 696
LCZ696 治疗在本研究中是揭盲的。 在两个急性研究日之后，将向受试者提供 LCZ696 50 mg bid 两周。 在这两周结束时，受试者将向临床研究中心 (CRC) 报告以进行剂量递增访问。 如果他们的耐受性、血压、钾和 eGFR 符合升级标准，他们将被给予 LCZ696 100 mg bid，持续三周。 （如果他们不符合升级标准，他们将继续使用 LCZ696 50 mg bid。） 三周后，他们将返回 CRC 进行下一次升级访问。 如果他们符合升级标准，他们将被给予 LCZ 200 毫克 bid 十天。 （如果他们不符合升级标准，他们将继续接受最高耐受剂量）。
其他名称：
  • 乐曲
药品：对氨基马尿酸盐
对氨基马尿酸 (PAH) 将以 8 mg/kg 负荷剂量的剂量给药，然后在每个研究日期间以 12 mg/min 稳态输注。
药品：碘海醇
在每个研究日，碘海醇将作为 5 mL 碘海醇溶液（3.235 g 碘海醇）静脉内给药。
药品：安慰剂
将在第 1 天和第 2 天以及第 3 天和第 4 天口服安慰剂或阿瑞匹坦 120 mg
药品：阿瑞匹坦
将在第 1 天和第 2 天以及第 3 天和第 4 天口服安慰剂或阿瑞匹坦 120 mg
实验性的：安慰剂，阿瑞匹坦，阿瑞匹坦，安慰剂
48 小时清除后，该组的参与者将服用 LCZ696 50 毫克和安慰剂（媒介物）。 在 96 小时清除期后，受试者将服用 LCZ696 50 mg 和阿瑞匹坦。 然后，参与者将在七周内进行 LCZ696 的滴定。 在 200 毫克 bid 或最高耐受剂量 LCZ696 的第 7 天和第 10 天，该组的参与者将分别接受阿瑞匹坦和安慰剂。
药品：LCZ 696
LCZ696 治疗在本研究中是揭盲的。 在两个急性研究日之后，将向受试者提供 LCZ696 50 mg bid 两周。 在这两周结束时，受试者将向临床研究中心 (CRC) 报告以进行剂量递增访问。 如果他们的耐受性、血压、钾和 eGFR 符合升级标准，他们将被给予 LCZ696 100 mg bid，持续三周。 （如果他们不符合升级标准，他们将继续使用 LCZ696 50 mg bid。） 三周后，他们将返回 CRC 进行下一次升级访问。 如果他们符合升级标准，他们将被给予 LCZ 200 毫克 bid 十天。 （如果他们不符合升级标准，他们将继续接受最高耐受剂量）。
其他名称：
  • 乐曲
药品：对氨基马尿酸盐
对氨基马尿酸 (PAH) 将以 8 mg/kg 负荷剂量的剂量给药，然后在每个研究日期间以 12 mg/min 稳态输注。
药品：碘海醇
在每个研究日，碘海醇将作为 5 mL 碘海醇溶液（3.235 g 碘海醇）静脉内给药。
药品：安慰剂
将在第 1 天和第 2 天以及第 3 天和第 4 天口服安慰剂或阿瑞匹坦 120 mg
药品：阿瑞匹坦
将在第 1 天和第 2 天以及第 3 天和第 4 天口服安慰剂或阿瑞匹坦 120 mg
实验性的：阿瑞匹坦, 安慰剂, 安慰剂, 阿瑞匹坦
48 小时清除后，该组的参与者将服用 LCZ696 50 mg 和阿瑞吡坦。 在 96 小时清除期后，受试者将服用 LCZ696 50 毫克和安慰剂。 然后，参与者将在七周内进行 LCZ696 的滴定。 在 200 毫克 bid 或最高耐受剂量 LCZ696 的第 7 天和第 10 天，该组的参与者将分别接受安慰剂和阿瑞匹坦。
药品：LCZ 696
LCZ696 治疗在本研究中是揭盲的。 在两个急性研究日之后，将向受试者提供 LCZ696 50 mg bid 两周。 在这两周结束时，受试者将向临床研究中心 (CRC) 报告以进行剂量递增访问。 如果他们的耐受性、血压、钾和 eGFR 符合升级标准，他们将被给予 LCZ696 100 mg bid，持续三周。 （如果他们不符合升级标准，他们将继续使用 LCZ696 50 mg bid。） 三周后，他们将返回 CRC 进行下一次升级访问。 如果他们符合升级标准，他们将被给予 LCZ 200 毫克 bid 十天。 （如果他们不符合升级标准，他们将继续接受最高耐受剂量）。
其他名称：
  • 乐曲
药品：对氨基马尿酸盐
对氨基马尿酸 (PAH) 将以 8 mg/kg 负荷剂量的剂量给药，然后在每个研究日期间以 12 mg/min 稳态输注。
药品：碘海醇
在每个研究日，碘海醇将作为 5 mL 碘海醇溶液（3.235 g 碘海醇）静脉内给药。
药品：安慰剂
将在第 1 天和第 2 天以及第 3 天和第 4 天口服安慰剂或阿瑞匹坦 120 mg
药品：阿瑞匹坦
将在第 1 天和第 2 天以及第 3 天和第 4 天口服安慰剂或阿瑞匹坦 120 mg
实验性的：阿瑞匹坦，安慰剂，阿瑞匹坦，安慰剂
48 小时清除后，该组的参与者将服用 LCZ696 50 mg 和阿瑞吡坦。 在 96 小时清除期后，受试者将服用 LCZ696 50 毫克和安慰剂。 然后，参与者将在七周内进行 LCZ696 的滴定。 在 200 毫克 bid 或最高耐受剂量 LCZ696 的第 7 天和第 10 天，该组的参与者将分别接受阿瑞匹坦和安慰剂。
药品：LCZ 696
LCZ696 治疗在本研究中是揭盲的。 在两个急性研究日之后，将向受试者提供 LCZ696 50 mg bid 两周。 在这两周结束时，受试者将向临床研究中心 (CRC) 报告以进行剂量递增访问。 如果他们的耐受性、血压、钾和 eGFR 符合升级标准，他们将被给予 LCZ696 100 mg bid，持续三周。 （如果他们不符合升级标准，他们将继续使用 LCZ696 50 mg bid。） 三周后，他们将返回 CRC 进行下一次升级访问。 如果他们符合升级标准，他们将被给予 LCZ 200 毫克 bid 十天。 （如果他们不符合升级标准，他们将继续接受最高耐受剂量）。
其他名称：
  • 乐曲
药品：对氨基马尿酸盐
对氨基马尿酸 (PAH) 将以 8 mg/kg 负荷剂量的剂量给药，然后在每个研究日期间以 12 mg/min 稳态输注。
药品：碘海醇
在每个研究日，碘海醇将作为 5 mL 碘海醇溶液（3.235 g 碘海醇）静脉内给药。
药品：安慰剂
将在第 1 天和第 2 天以及第 3 天和第 4 天口服安慰剂或阿瑞匹坦 120 mg
药品：阿瑞匹坦
将在第 1 天和第 2 天以及第 3 天和第 4 天口服安慰剂或阿瑞匹坦 120 mg

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
平均动脉压 (MAP)
大体时间：四个学习日中的每一天都超过六个小时
在四个研究日中的每一天，在施用 LCZ696 之前和之后测量平均动脉压 (MAP)
四个学习日中的每一天都超过六个小时
尿钠排泄
大体时间：从给药到给药后 6 小时的总尿量
在四个研究日的每一天施用 LCZ696 后，将测量尿钠排泄 6 小时。
从给药到给药后 6 小时的总尿量

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
尿量
大体时间：四个学习日中的每一天都超过六个小时
在 LCZ696 之后的四个研究日中的每一天，将测量尿量六个小时。
四个学习日中的每一天都超过六个小时
肾血浆流量
大体时间：四个学习日中的每一天都超过六个小时
肾血浆流量 (RPF) 将根据 LCZ696 之前和之后的对氨基马尿酸清除率计算。
四个学习日中的每一天都超过六个小时
心率
大体时间：四个学习日中的每一天都超过六个小时
在四个研究日的每一天，LCZ696 前后都会测量心率 (HR)
四个学习日中的每一天都超过六个小时
肾小球滤过率
大体时间：四个学习日中的每一天都超过六个小时
肾小球滤过率 (GFR) 将根据 LCZ66 之前和之后四个研究日中每一天的碘海醇清除率计算
四个学习日中的每一天都超过六个小时
尿白蛋白肌酐比值
大体时间：四个学习日中的每一天都超过六个小时
将在四个研究日的每一天计算 LCZ696 之前和之后的尿白蛋白与肌酐比值 (UACR)。
四个学习日中的每一天都超过六个小时

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Yale University

调查人员

  • 首席研究员：Nancy J. Brown, MD、Yale University

出版物和有用的链接

负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。

一般刊物

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2021年5月27日

初级完成 (实际的)

2025年5月22日

研究完成 (实际的)

2025年5月22日

研究注册日期

首次提交

2020年11月12日

首先提交符合 QC 标准的

2020年11月24日

首次发布 (实际的)

2020年12月2日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2026年3月17日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2026年3月12日

最后验证

2025年12月1日

更多信息

与本研究相关的术语

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • 2000028712

计划个人参与者数据 (IPD)

计划共享个人参与者数据 (IPD)？

不

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

是的

研究美国 FDA 监管的设备产品

不

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