Mekanismer bakom hypotensiv respons på ARB/NEP-hämning - Mål 3

Inklusionskriterier:

1. Svarta och vita män och kvinnor

2. Stabila patienter med reducerad ejektionsfraktion (EF)

   1. EF ≤55 %, och
   2. historia av symtom på New York Heart Association (NYHA) klass I, II eller III hjärtsvikt (HF)
   3. stabila kliniska symtom inklusive inga sjukhusinläggningar under de senaste tre månaderna, eller en månad om endast inlagd en gång för initial diagnos av HF
   4. som inte redan tar LCZ696
3. behandling med en stabil dos av en angiotensin-konverterande enzymhämmare (ACEi) eller angiotensinreceptorblockerare (ARB) och med en betablockerare (såvida det inte är kontraindicerat eller inte tolereras) i minst fyra veckor
4. för patienter med NYHA klass II eller III HF och EF ≤35 %, behandling med en stabil dos av en mineralokortikoidreceptor (MR)-antagonist i minst fyra veckor, om det inte är möjligt på grund av njurfunktion eller biverkning

5. För kvinnliga ämnen måste följande villkor vara uppfyllda:

   1. postmenopausal status i minst ett år
   2. status efter kirurgisk sterilisering
   3. eller om fertil ålder, användning av barriärmetoder för preventivmedel eller ett oralt preventivmedel och vilja att genomgå urin-β-HCG-test varje studiedag
6. Ålder 18 år eller äldre

Exklusions kriterier:

1. Historik med överkänslighet eller allergi mot något av studieläkemedlen, läkemedel av liknande kemiska klasser, ACEi, ARB eller neutral endopeptidashämmare (NEPi), såväl som kända eller misstänkta kontraindikationer för studieläkemedlen
2. Historik av angioödem
3. Anamnes med dekompenserad HF under de senaste 3 månaderna (exacerbation av kronisk HF manifesterad av tecken och symtom som krävde intravenös terapi eller sjukhusvistelse) eller en månad om sjukhus endast en gång för initial diagnos av HF
4. Historik av hjärttransplantation eller på en transplantationslista eller med hjälpanordning för vänsterkammar
5. Symtomatisk hypotoni och/eller ett systoliskt blodtryck (SBP) <100 mmHg vid screening eller <95 mmHg under studien
6. Serumkalium >5,2 mmol/L vid screening eller under studien

7. Nedsatt njurfunktion (eGFR <30 ml/min/1,73 m2) som bestämts av ekvationen för modifiering av kost med fyra variabler vid njursjukdom (MDRD), där serumkreatinin (Scr) uttrycks i mg/dL och ålder i år:

   a. eGFR (ml/min/1,73 m2)=175 • Scr-1,154 • ålder-0,203 • (1,212 om svart) • (0,742 om hona)

8. Akut kranskärlssyndrom, hjärt-, karotis- eller annan större kardiovaskulär operation, perkutan kranskärlsintervention eller karotisangioplastik inom sex månader före screening
9. Kranskärls- eller halsartärsjukdom som sannolikt kräver kirurgisk eller perkutant ingrepp inom sex månader efter screening
10. Anamnes med allvarlig neurologisk sjukdom såsom hjärnblödning, stroke, anfall eller övergående ischemisk attack med kliniskt signifikanta kvarvarande underskott
11. Historik av ventrikulär arytmi med synkopala episoder
12. Symtomatisk bradykardi eller andra eller tredje gradens atrioventrikulära blockering utan pacemaker
13. Förekomst av hemodynamiskt signifikant mitralis- och/eller aortaklaffsjukdom, förutom mitralisuppstötningar sekundärt till vänsterkammardilatation (LV)
14. Förekomst av andra hemodynamiskt signifikanta obstruktiva lesioner i LV-utflödeskanalen, inklusive aorta- och subaortastenos
15. Typ 1 diabetes
16. Dåligt kontrollerad typ 2-diabetes mellitus (T2DM), definierad som HgbA1c >9 %
17. I T2DM kommer användning av dipeptidylpeptidas-4-hämmare under en månad före inskrivningen att uteslutas på grund av möjlig interaktion med LCZ696
18. Hematokrit <35 %
19. Amning och graviditet
20. Historik eller närvaro av immunologiska eller hematologiska störningar
21. Historik av malignitet som inte kändes botad, förutom icke-melanom hudcancer
22. Diagnos av astma som kräver användning av inhalerad beta-agonist mer än en gång i veckan
23. Historik med överkänslighetsreaktion mot kontrast
24. Kliniskt signifikant gastrointestinal funktionsnedsättning som kan störa läkemedelsabsorptionen
25. Historik av pankreatit eller kända pankreatiska lesioner
26. Nedsatt leverfunktion med tecken på framskriden fibros eller cirros [stabil aspartataminotransaminas (AST) och/eller alaninaminotransaminas (ALAT) trend om >3,0 x övre gränsen för normalområdet som bedöms vara av minimal klinisk relevans av utredarna]
27. Varje underliggande eller akut sjukdom som kräver regelbunden medicinering som möjligen kan utgöra ett hot mot försökspersonen eller försvåra implementeringen av protokollet eller tolkningen av studieresultaten, såsom artrit behandlad med icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel
28. Behandling med mer än 5 mg prednison eller motsvarande dos av kronisk systemisk glukokortikoidbehandling under det senaste året eller nyligen (inom 6 veckor efter första studiedagen) behandling med burstdoserad glukokortikoidbehandling
29. Behandling med litiumsalter
30. Historik av alkohol- eller drogmissbruk
31. Behandling med valfritt prövningsläkemedel under en månad före studien
32. Psykiska tillstånd som gör att försökspersonen inte kan förstå studiens natur, omfattning och möjliga konsekvenser
33. Oförmåga att följa protokollet, t.ex. osamarbetsvillig attityd, oförmåga att återvända för uppföljningsbesök och osannolikhet att slutföra studien