Mecanismos Subjacentes à Resposta Hipotensiva à Inibição de ARB/NEP - Objetivo 3

Critério de inclusão:

1. Homens e mulheres negros e brancos

2. Pacientes estáveis ​​com fração de ejeção (FE) reduzida

   1. FE ≤55%, e
   2. história de sintomas de insuficiência cardíaca (IC) classe I, II ou III da New York Heart Association (NYHA)
   3. sintomas clínicos estáveis, incluindo ausência de internações nos últimos três meses, ou um mês se internado apenas uma vez para diagnóstico inicial de IC
   4. que ainda não estão tomando LCZ696
3. tratamento com uma dose estável de um inibidor da enzima conversora de angiotensina (IECA) ou bloqueador do receptor de angiotensina (BRA) e com um betabloqueador (a menos que seja contraindicado ou não tolerado) por pelo menos quatro semanas
4. para pacientes com IC classe II ou III da NYHA e FE ≤35%, tratamento com uma dose estável de um antagonista do receptor de mineralocorticoide (MR) por pelo menos quatro semanas, a menos que não seja possível devido à função renal ou reação adversa

5. Para indivíduos do sexo feminino, as seguintes condições devem ser atendidas:

   1. estado pós-menopausa por pelo menos um ano
   2. estado esterilização pós-cirúrgica
   3. ou se potencial para engravidar, utilização de métodos anticoncepcionais de barreira ou contraceptivos orais e vontade de fazer teste de β-HCG na urina em todos os dias do estudo
6. Idade 18 anos ou mais

Critério de exclusão:

1. Histórico de hipersensibilidade ou alergia a qualquer um dos medicamentos do estudo, medicamentos de classes químicas semelhantes, IECA, ARAs ou inibidor de endopeptidase neutra (NEPi), bem como contraindicações conhecidas ou suspeitas aos medicamentos do estudo
2. História de angioedema
3. História de IC descompensada nos últimos 3 meses (exacerbação de IC crônica manifestada por sinais e sintomas que necessitaram de terapia intravenosa ou hospitalização) ou um mês se internado apenas uma vez para diagnóstico inicial de IC
4. Histórico de transplante cardíaco ou em lista de transplante ou com dispositivo de assistência ventricular esquerda
5. Hipotensão sintomática e/ou pressão arterial sistólica (PAS) <100 mmHg na triagem ou <95 mmHg durante o estudo
6. Potássio sérico >5,2 mmol/L na triagem ou durante o estudo

7. Função renal prejudicada (TFGe <30mL/min/1,73 m2) conforme determinado pela equação de modificação da dieta na doença renal (MDRD) de quatro variáveis, em que a creatinina sérica (Scr) é expressa em mg/dL e a idade em anos:

   uma. eGFR (mL/min/1,73 m2)=175 • Scr-1,154 • idade-0,203 • (1,212 se preto) • (0,742 se mulher)

8. Síndrome coronariana aguda, cirurgia cardíaca, carotídea ou outra cirurgia cardiovascular importante, intervenção coronária percutânea ou angioplastia carotídea nos seis meses anteriores à triagem
9. Doença arterial coronariana ou carótida com probabilidade de exigir intervenção cirúrgica ou percutânea dentro de seis meses após a triagem
10. História de doença neurológica grave, como hemorragia cerebral, acidente vascular cerebral, convulsão ou ataque isquêmico transitório com déficits residuais clinicamente significativos
11. História de arritmia ventricular com episódios de síncope
12. Bradicardia sintomática ou bloqueio atrioventricular de segundo ou terceiro grau sem marca-passo
13. Presença de valvopatia mitral e/ou aórtica hemodinamicamente significativa, exceto regurgitação mitral secundária à dilatação do ventrículo esquerdo (VE)
14. Presença de outras lesões obstrutivas hemodinamicamente significativas da via de saída do VE, incluindo estenose aórtica e subaórtica
15. diabetes tipo 1
16. Diabetes mellitus tipo 2 mal controlado (T2DM), definido como HgbA1c > 9%
17. No DM2, o uso do inibidor de dipeptidil peptidase-4 por um mês antes da inscrição será excluído devido à possível interação com LCZ696
18. Hematócrito <35%
19. Amamentação e gravidez
20. História ou presença de distúrbios imunológicos ou hematológicos
21. História de malignidade não curada, exceto câncer de pele não melanoma
22. Diagnóstico de asma com necessidade de uso de beta-agonista inalatório mais de uma vez por semana
23. História de reação de hipersensibilidade ao contraste
24. Comprometimento gastrointestinal clinicamente significativo que pode interferir na absorção do medicamento
25. História de pancreatite ou lesões pancreáticas conhecidas
26. Função hepática prejudicada com evidência de fibrose avançada ou cirrose [estável aspartato amino transaminase (AST) e/ou alanina amino transaminase (ALT) tendência se > 3,0 x limite superior do intervalo normal como considerado de relevância clínica mínima pelos investigadores]
27. Qualquer doença subjacente ou aguda que exija medicação regular que possa representar uma ameaça para o sujeito ou dificultar a implementação do protocolo ou a interpretação dos resultados do estudo, como artrite tratada com anti-inflamatórios não esteróides
28. Tratamento com mais de 5 mg de prednisona ou dose equivalente de terapia crônica com glicocorticóide sistêmico no último ano ou tratamento recente (dentro de 6 semanas do primeiro dia do estudo) com terapia com glicocorticóide de dosagem rápida
29. Tratamento com sais de lítio
30. Histórico de abuso de álcool ou drogas
31. Tratamento com qualquer medicamento experimental no mês anterior ao estudo
32. Condições mentais que tornam o sujeito incapaz de entender a natureza, o escopo e as possíveis consequências do estudo
33. Incapacidade de cumprir o protocolo, por exemplo, atitude não cooperativa, incapacidade de retornar para consultas de acompanhamento e improbabilidade de concluir o estudo