Mechanismen, die der hypotensiven Reaktion auf die ARB/NEP-Hemmung zugrunde liegen – Ziel 3

Einschlusskriterien:

1. Schwarze und weiße Männer und Frauen

2. Stabile Patienten mit reduzierter Ejektionsfraktion (EF)

   1. EF ≤55 % und
   2. Vorgeschichte von Symptomen einer Herzinsuffizienz (HI) der Klassen I, II oder III der New York Heart Association (NYHA)
   3. stabile klinische Symptome, einschließlich keiner Krankenhauseinweisungen in den letzten drei Monaten oder einem Monat, wenn nur einmal zur Erstdiagnose von Herzinsuffizienz ins Krankenhaus eingeliefert wurde
   4. die nicht bereits LCZ696 einnehmen
3. Behandlung mit einer stabilen Dosis eines Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmers (ACEi) oder Angiotensin-Rezeptorblockers (ARB) und mit einem Betablocker (sofern nicht kontraindiziert oder nicht vertragen) für mindestens vier Wochen
4. bei Patienten mit NYHA-Klasse II oder III HF und EF ≤ 35 % Behandlung mit einer stabilen Dosis eines Mineralocorticoid-Rezeptor (MR)-Antagonisten für mindestens vier Wochen, es sei denn, dies ist aufgrund der Nierenfunktion oder einer Nebenwirkung nicht möglich

5. Für weibliche Probanden müssen folgende Bedingungen erfüllt sein:

   1. postmenopausaler Status für mindestens ein Jahr
   2. Status nach der chirurgischen Sterilisation
   3. oder wenn gebärfähig, Nutzung von Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung oder eines oralen Kontrazeptivums und Bereitschaft, sich an jedem Studientag einem Urin-β-HCG-Test zu unterziehen
6. Alter 18 Jahre oder älter

Ausschlusskriterien:

1. Vorgeschichte von Überempfindlichkeit oder Allergie gegen eines der Studienmedikamente, Medikamente ähnlicher chemischer Klassen, ACEi, ARBs oder neutraler Endopeptidase-Inhibitor (NEPi) sowie bekannte oder vermutete Kontraindikationen für die Studienmedikamente
2. Geschichte des Angioödems
3. Vorgeschichte einer dekompensierten Herzinsuffizienz innerhalb der letzten 3 Monate (Exazerbation einer chronischen Herzinsuffizienz, die sich durch Anzeichen und Symptome manifestiert, die eine intravenöse Therapie oder einen Krankenhausaufenthalt erforderten) oder einen Monat, wenn nur einmal für die Erstdiagnose von Herzinsuffizienz ins Krankenhaus eingeliefert wurde
4. Vorgeschichte einer Herztransplantation oder auf einer Transplantationsliste oder mit linksventrikulärem Unterstützungssystem
5. Symptomatische Hypotonie und/oder ein systolischer Blutdruck (SBP) < 100 mmHg beim Screening oder < 95 mmHg während der Studie
6. Serumkalium >5,2 mmol/l beim Screening oder während der Studie

7. Eingeschränkte Nierenfunktion (eGFR von <30 ml/min/1,73 m2), bestimmt durch die MDRD-Gleichung (Modification of Diet in Renal Disease) mit vier Variablen, wobei das Serumkreatinin (Scr) in mg/dL und das Alter in Jahren ausgedrückt wird:

   a. eGFR (ml/min/1,73 m2)=175 • Scr-1.154 • Alter-0,203 • (1,212 wenn schwarz) • (0,742 wenn weiblich)

8. Akutes Koronarsyndrom, Herz-, Karotis- oder andere größere kardiovaskuläre Operationen, perkutane Koronarintervention oder Karotisangioplastie innerhalb von sechs Monaten vor dem Screening
9. Koronare oder Halsschlagadererkrankung, die wahrscheinlich einen chirurgischen oder perkutanen Eingriff innerhalb von sechs Monaten nach dem Screening erfordert
10. Vorgeschichte schwerer neurologischer Erkrankungen wie Hirnblutung, Schlaganfall, Krampfanfall oder vorübergehende ischämische Attacke mit klinisch signifikanten Restdefiziten
11. Geschichte der ventrikulären Arrhythmie mit synkopalen Episoden
12. Symptomatische Bradykardie oder atrioventrikulärer Block zweiten oder dritten Grades ohne Herzschrittmacher
13. Vorhandensein einer hämodynamisch signifikanten Erkrankung der Mitral- und/oder Aortenklappe, mit Ausnahme der Mitralinsuffizienz infolge einer Dilatation des linken Ventrikels (LV).
14. Vorhandensein anderer hämodynamisch signifikanter obstruktiver Läsionen des LV-Ausflusstrakts, einschließlich Aorten- und Subaortenstenose
15. Diabetes Typ 1
16. Schlecht eingestellter Diabetes mellitus Typ 2 (T2DM), definiert als HgbA1c >9 %
17. Bei T2DM wird die Verwendung von Dipeptidyl-Peptidase-4-Inhibitoren für einen Monat vor der Aufnahme aufgrund möglicher Wechselwirkungen mit LCZ696 ausgeschlossen
18. Hämatokrit <35%
19. Stillen und Schwangerschaft
20. Geschichte oder Vorhandensein von immunologischen oder hämatologischen Erkrankungen
21. Vorgeschichte von Malignität, die nicht als geheilt angesehen wird, mit Ausnahme von hellem Hautkrebs
22. Diagnose von Asthma, die die Anwendung von inhalativen Beta-Agonisten mehr als einmal pro Woche erfordert
23. Anamnese einer Überempfindlichkeitsreaktion auf Kontrastmittel
24. Klinisch signifikante gastrointestinale Beeinträchtigung, die die Arzneimittelabsorption beeinträchtigen könnte
25. Pankreatitis in der Anamnese oder bekannte Pankreasläsionen
26. Eingeschränkte Leberfunktion mit Anzeichen einer fortgeschrittenen Fibrose oder Zirrhose [stabiler Aspartataminotransaminase (AST)- und/oder Alaninaminotransaminase (ALT)-Trend, wenn >3,0 x Obergrenze des Normalbereichs, wie von den Prüfärzten als minimale klinische Relevanz erachtet]
27. Jede zugrunde liegende oder akute Erkrankung, die eine regelmäßige Medikation erfordert und möglicherweise eine Bedrohung für den Probanden darstellt oder die Durchführung des Protokolls oder die Interpretation der Studienergebnisse erschwert, wie z. B. Arthritis, die mit nichtsteroidalen entzündungshemmenden Arzneimitteln behandelt wird
28. Behandlung mit mehr als 5 mg Prednison oder einer äquivalenten Dosis einer chronischen systemischen Glukokortikoidtherapie innerhalb des letzten Jahres oder einer kürzlichen (innerhalb von 6 Wochen vor dem ersten Studientag) Behandlung mit einer Burst-dosierten Glukokortikoidtherapie
29. Behandlung mit Lithiumsalzen
30. Vorgeschichte von Alkohol- oder Drogenmissbrauch
31. Behandlung mit einem Prüfpräparat in einem Monat vor der Studie
32. Psychische Zustände, die den Probanden unfähig machen, Art, Umfang und mögliche Folgen der Studie zu verstehen
33. Unfähigkeit, das Protokoll einzuhalten, z. B. unkooperative Haltung, Unfähigkeit, zu Folgebesuchen zurückzukehren, und Unwahrscheinlichkeit, die Studie abzuschließen